Metilensko plavo i bipolarni poremećaj: pregled kliničkih istraživanja

Ukratko

Metilensko plavo se proučava kod bipolarnog poremećaja duže nego što većina ljudi pretpostavlja, još od 1970-ih, kada su istraživači tražili alternative litijumu i dodatke terapiji litijumom. Ukupna baza dokaza je mala: jedna otvorena serija slučajeva, dva ranija kontrolisana ispitivanja i jedna savremena randomizovana studija sa ukrštenim dizajnom. Dosledan signal u njima jeste poboljšanje depresivnih i rezidualnih simptoma kada je metilensko plavo dodato postojećoj terapiji. Nijedna studija nije pokazala antimanijski efekat, niti je dala jasan signal prelaska u maniju, mada su uzorci bili premali da bi se to pitanje razrešilo. Svako ko procenjuje ovo jedinjenje treba da ih posmatra kao studije dodatne terapije, a ne kao dokaze o monoterapiji, i da razmotri upozorenja o interakcijama pre donošenja bilo kakvih praktičnih zaključaka.

Zašto je bipolarni poremećaj rano privukao pažnju

Polazna pretpostavka nikada nije bila da metilensko plavo deluje poput konvencionalnog stabilizatora raspoloženja. Po strukturi podseća na fenotiazine, a rani istraživači pretpostavljali su da bi moglo da redukuje vanadat u plazmi u manje aktivan oblik, menjajući aktivnost natrijum-kalijum ATPaze koja se dovodi u vezu sa cikličnim promenama raspoloženja. Kao proveru koncepta, Naylor i saradnici lečili su dva pacijenta sa neprekidnim cikličnim promenama raspoloženja i uočili duže periode eutimije, što je podstaklo sva naredna istraživanja. Howlandov istorijski pregled metilenskog plavog u psihijatriji smešta ovaj rad u kontekst, prateći put jedinjenja od prekursora fenotiazina do eksperimentalnog psihotropnog sredstva.

Kasnija mehanistička istraživanja preusmerila su obrazloženje na funkciju mitohondrija i redoks ravnotežu. Mitohondrijska disfunkcija dovodi se u vezu sa bipolarnim poremećajem kroz porodične studije, postmortalne nalaze ekspresije gena i životinjske modele poput miša sa mutacijom POLG1, čiji fenotip nalik bipolarnom poremećaju delimično reaguje na litijum. Aldin pregled metilenskog plavog kod neuropsihijatrijskih poremećaja iz 2019. godine iznosi stav da sposobnost ovog jedinjenja da prenosi elektrone mimo blokiranih tačaka u lancu transporta elektrona, smanjujući oslobađanje reaktivnih vrsta kiseonika, daje osnovu za njegovo razmatranje kao mitohondrijskog modulatora. Zaseban pregled metilenskog plavog kao kandidata za antidepresiv dopunjuje mehanističku sliku inhibicijom MAO-A, blokadom sintaze azot-monoksida i gvanilat-ciklaze, kao i antiinflamatornim efektima. Međutim, mehanizmi su hipoteze. Kliničko pitanje je šta su ispitivanja merila i pod kojim uslovima.

Ispitivanja, jedno po jedno

Serija slučajeva Narsapura i Naylora: pacijenti otporni na terapiju, otvoreno lečenje

Prvi izveštaj bio je nekontrolisana serija od 24 hronično ili teško obolela pacijenta kojima je uz postojeću terapiju davano metilensko plavo u količini od 200 ili 300 mg dnevno, tokom perioda od nekoliko dana do više od godinu dana. Devetnaestoro je imalo bipolarni (manično-depresivni) poremećaj, a za 14 od tih 19 procenjeno je da je došlo do jasnog poboljšanja, što predstavlja odgovor kod 74 posto pacijenata. Tri pacijenta kod kojih je bipolarna dijagnoza smatrana neizvesnom nisu odgovorila na terapiju.

Ovo treba posmatrati kao osnovu za formulisanje hipoteza, a ne kao podatke o efikasnosti. Nije bilo randomizacije, zaslepljivanja ni standardizovane skale, a podaci o postojećoj terapiji nisu bili potpuni. Vrednost od 74 posto iz otvorene serije kod pacijenata otpornih na terapiju odražava procenu posmatrača i selekciju jednako koliko i farmakologiju.

Naylor i saradnici, 1986: dvogodišnja profilaksa sa ukrštenim dizajnom uz litijum

Ovo je bilo najambicioznije od ranih istraživanja: dvogodišnje, dvostruko slepo randomizovano ispitivanje sa ukrštenim dizajnom kod 31 pacijenta sa bipolarnim poremećajem. Bilo je predviđeno da svaki učesnik jednu godinu prima 300 mg dnevno, a drugu godinu 15 mg dnevno, nasumičnim redosledom. Doza od 15 mg služila je kao komparator, izabrana prvenstveno zato što je promena boje urina onemogućavala zaslepljivanje uz potpuno inertan placebo. Važno je da je svaki učesnik nastavio da uzima litijum tokom celog ispitivanja, tako da je od početka bila reč o dodatnoj profilaksi.

Obe godine završilo je sedamnaestoro od 31 učesnika. Kod onih koji su završili ispitivanje, depresivni simptomi bili su značajno manje izraženi tokom godine sa 300 mg nego tokom godine sa 15 mg, dok se težina manijskih simptoma nije razlikovala između doza. Prijavljeno je da je učestalost prijema u bolnicu tokom ispitivanja bila manja nego pre njega, mada Aldin kasniji pregled navodi da je to važilo i tokom perioda sa 15 mg, što otežava tumačenje. Sami istraživači ukazali su na slabosti: mali uzorak, osipanje uzorka od 45 posto, jednostavne skale procene, upitno zaslepljivanje i neizvesnost da li je 15 mg farmakološki inertno. Ta poslednja zabrinutost pokazala se opravdanom, kao što je opisano u nastavku.

Naylorova studija depresije sa niskom dozom: zašto je „placebo“ možda bio aktivan

Naknadno tronedeljno, dvostruko slepo poređenje ispitalo je 15 mg dnevno u odnosu na inertan placebo kod 35 pacijenata sa teškom depresijom i pokazalo značajnu prednost metilenskog plavog. Ovo je bila kohorta sa pretežno unipolarnom depresijom, a ne ispitivanje bipolarnog poremećaja, pa pripada opštim dokazima o depresiji, a ne dokazima o bipolarnom poremećaju. Za čitaoce zainteresovane za bipolarni poremećaj njen značaj je metodološki: doza od 15 mg, korišćena kao komparator u oba ispitivanja sa ukrštenim dizajnom, i sama je bila bolja od inertnog placeba. Zato svaka razlika između terapija merena u odnosu na 15 mg verovatno potcenjuje punu razliku u odnosu na odsustvo terapije, a istovremeno znači da nijedno od ranijih ispitivanja nije imalo pravu placebo grupu.

Alda i saradnici, 2017: savremeno ispitivanje dodatne terapije sa ukrštenim dizajnom

Najrigoroznija studija do sada nasumično je rasporedila 37 odraslih osoba sa bipolarnim poremećajem tipa I ili II i rezidualnim simptomima na metilensko plavo u dozi od 195 mg dnevno naspram 15 mg dnevno, po 13 nedelja za svaku dozu, uz ukršteni dizajn. Ovo je izričito bila dodatna terapija: svaki učesnik je najmanje tri meseca bio stabilan na lamotriginu i nastavio je da ga uzima, dok su litijum, divalproeks, antipsihotici i antidepresivi bili dozvoljeni u stabilnim dozama. Ispitivanje je indeksirano kao PubMed 27284082. Početni simptomi bili su blagi do umereni, sa prosečnim skorovima oko 7.6 na Hamiltonovoj skali depresije i oko 12.7 na Montgomery-Asbergovoj skali.

Rezultati su išli u prilog dozi od 195 mg na merama depresije i anksioznosti. Kod učesnika koji su završili ispitivanje, veličine efekta bile su približno 0.71 na Hamiltonovoj skali depresije, 0.80 na Montgomery-Asbergovoj skali i 0.79 na Hamiltonovoj skali anksioznosti, sve statistički značajne, dok je analiza svih 37 pacijenata uz prenošenje poslednje zabeležene vrednosti dala slične značajne rezultate. Skorovi manije ostali su niski i stabilni, bez efekta terapije, a baterija kognitivnih testova nije pokazala značajnu korist za verbalno pamćenje, izvršne funkcije ili mere pažnje. Deset učesnika je odustalo iz razloga koji su uključivali pogoršanje bipolarnih simptoma, anksioznost, zadržavanje tečnosti i povlačenje pristanka. Neželjeni efekti bili su uglavnom prolazno peckanje pri mokrenju, gastrointestinalne tegobe i glavobolja.

Tabela kliničkih ispitivanja: šta je zapravo ispitivano

Iskreno tumačenje obrasca

Tri zapažanja ostaju održiva uprkos ograničenjima. Prvo, smer efekta je dosledan: depresivni i rezidualni simptomi poboljšali su se uz višu dozu u obe kontrolisane studije bipolarnog poremećaja, uz umerene veličine efekta u savremenom ispitivanju. Drugo, ništa u ovoj literaturi ne podržava tvrdnju o antimanijskom delovanju. Ispitivanje posvećeno maniji dalo je negativan rezultat, a studije sa ukrštenim dizajnom nisu našle razliku u maniji, što predstavlja odsustvo antimanijske efikasnosti, a ne dokaz stabilizacije raspoloženja na oba pola. Treće, nije se pojavio signal manije nastale tokom terapije, ali ta tvrdnja ima malu težinu. Početni skorovi manije bili su blizu nule, a broj izloženih učesnika merio se desetinama, pa ove studije nisu mogle da otkriju klinički relevantan rizik prelaska u maniju. Ispravno je reći da signal prelaska nije uočen, a ne da je rizik prelaska isključen.

Dva metodološka problema zaslužuju naglasak jer se odnose na celu bazu dokaza. Zaslepljivanje je bilo narušeno samim dizajnom svake ukrštene studije, jer metilensko plavo menja boju urina, a komparator sa niskom dozom izabran je upravo da bi oponašao taj efekat, uz pretpostavku da je neaktivan. Ta pretpostavka nije potvrđena: niska doza bila je bolja od inertnog placeba kod depresije, što znači da su ključna poređenja bila poređenja doza između dva potencijalno aktivna režima, a ne testovi leka u odnosu na placebo. Ovako izmerene veličine efekta teško je tumačiti i ne mogu se objedinjavati sa standardnim placebo-kontrolisanim ispitivanjima antidepresiva.

Ovde je važno dosledno držati se obuhvata istraživanja. Ovo su ispitivanja bipolarnog poremećaja sa ishodima vezanim za bipolarni poremećaj i ne treba ih mešati sa dokazima iz drugih populacija. Čitaoci zainteresovani za srodnu literaturu treba zasebno da pogledaju nalaze o anksioznosti, istraživanja kognicije i profil bezbednosti i interakcija, jer svaka od tih oblasti uključuje različite dizajne studija i razmatranja rizika.

Bezbednosni kontekst polifarmacije kod bipolarnog poremećaja

Dva upozorenja neposredno su relevantna za pacijente sa bipolarnim poremećajem, kojima se često propisuju serotonergički lekovi. Metilensko plavo i njegov metabolit Azure B snažni su reverzibilni inhibitori MAO-A, a istovremena primena sa SSRI, SNRI i drugim serotonergičkim lekovima može izazvati serotoninski sindrom. Gotovo svi objavljeni slučajevi toksičnosti uključivali su intravensko metilensko plavo, a u savremenom ispitivanju bipolarnog poremećaja antidepresivi su bili dozvoljeni kod 20 od 37 učesnika bez serotonergičkog neželjenog događaja. Ipak, to malo iskustvo ne poništava upozorenje o interakcijama, a važeće informacije o intravenskom preparatu sadrže istaknuto upozorenje u okviru o ovom riziku. Zasebno, deficit glukoza-6-fosfat dehidrogenaze predstavlja kontraindikaciju jer metilensko plavo može izazvati hemolizu, a savremeno ispitivanje isključilo je takve pacijente. Svakome ko kombinuje ova sredstva potreban je lekarski nadzor; ovde je reč o farmakologiji sa stvarnim rizicima, a ne o bezazlenoj interakciji suplemenata.

Šta se na osnovu ovoga može zaključiti

Literatura o metilenskom plavom kod bipolarnog poremećaja malobrojna je, stara i nagoveštava moguće efekte, uz jedno solidno savremeno pilot-ispitivanje. Iskren sažetak glasi: metilensko plavo kao dodatna terapija u količini od približno 195 do 300 mg dnevno više puta je ublažilo depresivne i rezidualne simptome u malim uzorcima, jednom je pokazalo signal poboljšanja anksioznosti, nije pokazalo kognitivnu korist, nije pokazalo antimanijski efekat i nije pokazalo signal prelaska u maniju koji bi ovi uzorci mogli da otkriju. Veća ispitivanja sa pravom placebo kontrolom, populacijama sa akutnom bipolarnom depresijom, unapred definisanim praćenjem prelaska u maniju i adekvatnim postupcima zaslepljivanja nisu sprovedena. Dok se to ne uradi, metilensko plavo ostaje istraživačka dodatna terapija u ovom kontekstu, dovoljno zanimljiva za dalje proučavanje, ali sa daleko premalo dokaza da bi podržala zaključke.