Bluja e metilenit dhe çrregullimi bipolar: Shqyrtimi i kërkimit klinik

Versioni i shkurtër

Bluja e metilenit është studiuar në çrregullimin bipolar prej më shumë kohësh sesa e kuptojnë shumica e njerëzve, duke filluar në vitet 1970, kur studiuesit kërkonin alternativa dhe trajtime shtesë ndaj litiumit. Baza e përgjithshme e provave është e vogël: një seri e hapur rastesh, dy prova klinike të kontrolluara historike dhe një studim modern i randomizuar me kryqëzim të trajtimeve. Sinjali i qëndrueshëm në të gjitha këto është përmirësimi i simptomave depresive dhe të mbetura kur bluja e metilenit iu shtua trajtimit ekzistues. Asnjë studim nuk tregoi efekt antimanik dhe asnjë nuk dha një sinjal të qartë të kalimit në mani, megjithëse kampionet ishin shumë të vogla për t'i dhënë përgjigje përfundimtare kësaj çështjeje. Kushdo që vlerëson këtë përbërje duhet t'i lexojë këto si studime të trajtimit shtesë, jo si prova për monoterapinë, dhe duhet të peshojë paralajmërimet për ndërveprimet përpara se të nxjerrë përfundime praktike.

Pse çrregullimi bipolar tërhoqi vëmendje që herët

Arsyetimi nuk ishte kurrë se bluja e metilenit ngjante me një stabilizues konvencional të humorit. Nga ana strukturore, ajo ngjan me fenotiazinat, dhe studiuesit e hershëm hodhën hipotezën se mund ta reduktonte vanadatin në plazmë në një formë më pak aktive, duke ndryshuar aktivitetin e ATPazës natrium-kalium, që mendohej se përfshihej në ciklimin e humorit. Si provë të konceptit, Naylor dhe kolegët trajtuan dy pacientë me ciklim të vazhdueshëm dhe vërejtën periudha më të gjata eutimi, gjë që nxiti gjithçka që pasoi. Pasqyra historike e Howland për blunë e metilenit në psikiatri e vendos këtë punë në kontekst, duke ndjekur rrugëtimin e përbërjes nga pararendëse e fenotiazinave në substancë psikotrope eksperimentale.

Puna e mëvonshme mbi mekanizmat e riformuloi arsyetimin rreth funksionit mitokondrial dhe ekuilibrit redoks. Mosfunksionimi mitokondrial është lidhur me çrregullimin bipolar përmes studimeve familjare, gjetjeve mbi shprehjen e gjeneve pas vdekjes dhe modeleve shtazore, si miu mutant POLG1, fenotipi i të cilit, i ngjashëm me çrregullimin bipolar, i përgjigjet pjesërisht litiumit. Shqyrtimi i Alda i vitit 2019 për blunë e metilenit në çrregullimet neuropsikiatrike argumenton se aftësia e përbërjes për të transportuar elektrone përtej pikave të bllokuara në zinxhirin e transportit të elektroneve, duke zvogëluar rrjedhjen e specieve reaktive të oksigjenit, i jep vlerë për zhvillimin e hipotezave si modulues mitokondrial. Një shqyrtim tjetër i blusë së metilenit si kandidate për antidepresiv i shton tablosë mekanistike frenimin e MAO-A, bllokimin e sintazës së oksidit nitrik dhe të guanilat ciklazës, si dhe efektet anti-inflamatore. Megjithatë, mekanizmat janë hipoteza. Pyetja klinike është çfarë matën provat klinike dhe në çfarë kushtesh.

Provat klinike, një nga një

Seria e rasteve e Narsapur dhe Naylor: pacientë që nuk i përgjigjeshin trajtimit, trajtim i hapur

Raporti i parë ishte një seri e pakontrolluar me 24 pacientë të sëmurë kronikë ose rëndë, të cilëve iu dha blu metileni si trajtim shtesë në sasi prej 200 ose 300 mg në ditë, për periudha që varionin nga disa ditë në më shumë se një vit. Nëntëmbëdhjetë kishin sëmundje bipolare (maniako-depresive), dhe 14 nga këta 19 u vlerësuan si qartësisht të përmirësuar, një përqindje përgjigjeje prej 74 për qind. Tre pacientë, diagnoza bipolare e të cilëve konsiderohej e pasigurt, nuk u përgjigjën.

Shiheni këtë si burim hipotezash, jo si të dhëna për efikasitetin. Nuk kishte randomizim, verbim apo shkallë të standardizuar, dhe barnat e tjera që merrnin pacientët nuk ishin raportuar plotësisht. Një shifër prej 74 për qind nga një seri e hapur me pacientë që nuk i përgjigjeshin trajtimit pasqyron gjykimin e vëzhguesit dhe përzgjedhjen po aq sa farmakologjinë.

Naylor dhe bashkëpunëtorët, 1986: profilaksi dyvjeçare me kryqëzim të trajtimeve dhe me litium

Ky ishte më ambiciozi nga studimet e hershme: një provë klinike dyvjeçare e randomizuar, me verbim të dyfishtë dhe kryqëzim të trajtimeve, me 31 pacientë me sëmundje bipolare. Secili pjesëmarrës duhej të merrte 300 mg në ditë për një vit dhe 15 mg në ditë për vitin tjetër, në rend të rastësishëm. Doza prej 15 mg shërbeu si krahasues, e zgjedhur kryesisht sepse ndryshimi i ngjyrës së urinës e bënte të pamundur verbimin me një placebo vërtet inerte. Është thelbësore që çdo pjesëmarrës vazhdoi të merrte litium gjatë gjithë studimit, ndaj kjo ishte profilaksi shtesë që nga fillimi.

Shtatëmbëdhjetë nga 31 pjesëmarrësit i përfunduan të dy vitet. Mes atyre që e përfunduan studimin, simptomat depresive ishin dukshëm më pak të rënda gjatë vitit me 300 mg sesa gjatë vitit me 15 mg, ndërsa rëndesa e simptomave maniake nuk ndryshonte mes dozave. U raportua se normat e shtrimit në spital ishin më të ulëta gjatë provës klinike sesa më parë, megjithëse shqyrtimi i mëvonshëm i Alda vëren se kjo vlente edhe gjatë periudhave me 15 mg, gjë që e ndërlikon interpretimin. Vetë studiuesit i theksuan dobësitë: kampion i vogël, largim nga studimi i 45 për qind të pjesëmarrësve, shkallë të thjeshta vlerësimi, verbim i diskutueshëm dhe pasiguri nëse 15 mg ishte farmakologjikisht inerte. Ky shqetësim i fundit rezultoi i mirëparashikuar, siç përshkruhet më poshtë.

Studimi i Naylor për depresionin me dozë të ulët: pse “placeboja” mund të ketë qenë aktive

Një krahasim i mëvonshëm trejavor, me verbim të dyfishtë, testoi 15 mg në ditë kundrejt një placeboje inerte te 35 pacientë me sëmundje depresive të rëndë dhe gjeti se bluja e metilenit ishte dukshëm më e mirë. Kjo ishte një kohortë depresioni kryesisht unipolar, jo një provë klinike për çrregullimin bipolar, ndaj i përket provave të përgjithshme për depresionin, jo kategorisë së provave për çrregullimin bipolar. Rëndësia e saj për lexuesit e interesuar për çrregullimin bipolar është metodologjike: doza prej 15 mg, e përdorur si krahasues në të dyja provat klinike me kryqëzim të trajtimeve, kishte dalë vetë më e mirë se placeboja inerte. Prandaj, çdo dallim mes trajtimeve i matur kundrejt 15 mg ka gjasa ta nënvlerësojë dallimin e plotë kundrejt mungesës së trajtimit, ndërkohë që kjo do të thotë edhe se asnjëra nga dy provat klinike historike nuk kishte një grup me placebo të vërtetë.

Alda dhe bashkëpunëtorët, 2017: prova klinike moderne me trajtim shtesë dhe kryqëzim të trajtimeve

Studimi më rigoroz deri më sot i ndau në mënyrë të randomizuar 37 të rritur me çrregullim bipolar I ose II dhe simptoma të mbetura, për të marrë blu metileni 195 mg në ditë kundrejt 15 mg në ditë, secilën për 13 javë, me kryqëzim të trajtimeve. Ky ishte shprehimisht trajtim shtesë: çdo pjesëmarrës kishte qenë i stabilizuar me lamotriginë për të paktën tre muaj dhe vazhdoi ta merrte atë, ndërsa lejoheshin litiumi, divalproeksi, antipsikotikët dhe antidepresivët në doza të qëndrueshme. Prova klinike është e indeksuar te PubMed 27284082. Simptomat në fillim ishin të lehta deri mesatare, me rezultate mesatare rreth 7.6 në shkallën Hamilton të depresionit dhe afër 12.7 në shkallën Montgomery-Asberg.

Rezultatet favorizuan 195 mg në matjet e depresionit dhe ankthit. Mes pjesëmarrësve që e përfunduan studimin, madhësitë e efektit ishin afërsisht 0.71 në shkallën Hamilton të depresionit, 0.80 në shkallën Montgomery-Asberg dhe 0.79 në shkallën Hamilton të ankthit, secila statistikisht domethënëse; analiza ku vëzhgimi i fundit bartet përpara, për të gjithë 37 pacientët, dha rezultate të ngjashme domethënëse. Rezultatet e manisë mbetën të ulëta dhe të qëndrueshme, pa efekt të trajtimit, dhe bateria e testeve njohëse nuk tregoi përfitim domethënës në matjet e kujtesës verbale, funksionit ekzekutiv apo vëmendjes. Dhjetë pjesëmarrës u tërhoqën për arsye që përfshinin përkeqësimin e simptomave bipolare, ankthin, mbajtjen e lëngjeve dhe tërheqjen e pëlqimit. Efektet e padëshiruara ishin kryesisht djegie kalimtare gjatë urinimit, shqetësime gastrointestinale dhe dhimbje koke.

Tabela e provave klinike: çfarë u testua konkretisht

Leximi i prirjes me ndershmëri

Tri vëzhgime qëndrojnë edhe pasi merren parasysh kufizimet. Së pari, drejtimi i efektit është i qëndrueshëm: simptomat depresive dhe të mbetura u përmirësuan me dozën më të lartë në të dy studimet e kontrolluara për çrregullimin bipolar, me madhësi mesatare të efektit në provën klinike moderne. Së dyti, asgjë në këtë literaturë nuk mbështet pretendimin për një efekt antimanik. Prova klinike e posaçme për maninë dha rezultat negativ, dhe studimet me kryqëzim të trajtimeve nuk gjetën dallim në mani; kjo është mungesë e efikasitetit antimanik, jo provë e stabilizimit të humorit në të dy polet. Së treti, nuk u shfaq sinjal i manisë së shfaqur gjatë trajtimit, por kjo deklaratë ka pak peshë. Rezultatet e manisë në fillim ishin afër zeros dhe kampionet e ekspozuara numëronin vetëm dhjetëra pjesëmarrës, ndaj këto studime nuk mund të kishin zbuluar një rrezik të kalimit në mani me përmasa klinikisht të rëndësishme. Formulimi i saktë është se nuk u vërejt sinjal i kalimit në mani, jo se rreziku i këtij kalimi u përjashtua.

Dy probleme metodologjike meritojnë të theksohen, sepse prekin të gjithë bazën e provave. Verbimi ishte i cenuar nga vetë modeli në çdo studim me kryqëzim të trajtimeve, pasi bluja e metilenit ndryshon ngjyrën e urinës dhe krahasuesi me dozë të ulët u zgjodh pikërisht për të imituar atë efekt, duke u supozuar joaktiv. Dhe ky supozim nuk qëndroi: doza e ulët doli më e mirë se placeboja inerte në depresion, çka do të thotë se krahasimet kyçe ishin krahasime dozash mes dy skemave potencialisht aktive, jo teste të barit kundrejt placebos. Madhësitë e efektit të matura në këtë mënyrë janë të vështira për t'u interpretuar dhe nuk mund të bashkohen me ato të provave klinike standarde të antidepresivëve të kontrolluara me placebo.

Këtu ka rëndësi respektimi i fushës së studimit. Këto janë prova klinike për çrregullimin bipolar, me tregues të lidhur me të, dhe nuk duhen përzier me prova nga popullata të tjera. Lexuesit e interesuar për literaturën e fushave të afërta duhet të konsultojnë veçmas gjetjet për ankthin, kërkimin mbi funksionin njohës dhe profilin e sigurisë dhe ndërveprimeve, pasi secila përfshin modele të ndryshme studimi dhe konsiderata të ndryshme rreziku.

Konteksti i sigurisë për polifarmacinë në çrregullimin bipolar

Dy paralajmërime lidhen drejtpërdrejt me pacientët me çrregullim bipolar, të cilëve u përshkruhen shpesh barna serotonergjike. Bluja e metilenit dhe metaboliti i saj Azure B janë frenues të fuqishëm dhe të kthyeshëm të MAO-A, dhe bashkadministrimi me SSRI, SNRI dhe barna të tjera serotonergjike mund të shkaktojë sindromën serotoninergjike. Pothuajse të gjitha rastet e publikuara të toksicitetit përfshinin blu metileni intravenoze, dhe prova klinike moderne për çrregullimin bipolar lejoi antidepresivë te 20 nga 37 pjesëmarrësit pa ndonjë ngjarje serotoninergjike; megjithatë, kjo përvojë e kufizuar nuk e zhvlerëson paralajmërimin për ndërveprimet, dhe etiketa aktuale e produktit intravenoz përmban një paralajmërim të theksuar në kuti për këtë çështje. Veç kësaj, mungesa e glukozë-6-fosfat dehidrogjenazës është kundërindikacion, sepse bluja e metilenit mund të shkaktojë hemolizë, dhe prova klinike moderne i përjashtoi pacientët e tillë. Kushdo që i kombinon këto barna ka nevojë për mbikëqyrje nga mjeku; këtu bëhet fjalë për farmakologji me mënyra reale se si mund të shkojë keq, jo për një ndërveprim të padëmshëm me suplementet.

Ku e lë kjo çështjen

Literatura për blunë e metilenit në çrregullimin bipolar është e pakët, e vjetër dhe sugjeruese, së bashku me një studim pilot modern të denjë. Përmbledhja e ndershme është kjo: bluja e metilenit si trajtim shtesë, në rreth 195 deri në 300 mg në ditë, lehtësoi në mënyrë të përsëritur simptomat depresive dhe të mbetura në kampione të vogla, tregoi një herë sinjal për përmirësimin e ankthit, nuk tregoi përfitim njohës, nuk tregoi efekt antimanik dhe nuk tregoi sinjal të kalimit në mani që këto madhësi kampionesh mund ta zbulonin. Nuk janë kryer prova klinike më të mëdha me kontroll të vërtetë me placebo, me popullata me depresion bipolar akut, me monitorim të paracaktuar të kalimit në mani dhe me procedura të përshtatshme verbimi. Derisa të kryhen, bluja e metilenit mbetet një trajtim shtesë në fazë kërkimore në këtë kontekst, mjaft interesant për t'u studiuar më tej, por me prova tepër të pakta për të mbështetur përfundime.