Blu metileni për neuropatinë dhe dhimbjen: cilat gjendje janë studiuar?

A e lehtëson blu metileni neuropatinë dhe dhimbjen? Duket si një pyetje e vetme, por literatura u përgjigjet disa pyetjeve të ndryshme. Një ngjyrues i injektuar në një disk të shtyllës kurrizore, një ngjyrues i injektuar nën lëkurën perianale, një ngjyrues i administruar me infuzion në venë dhe një ngjyrues i përdorur për shpëlarjen e gojës kanë të njëjtin emër, por testojnë koncepte të ndryshme me parime të ndryshme veprimi. Një rezultat nga njëri nuk mund të zbatohet te të tjerët.

Mendojeni si katër koncepte nën një etiketë të vetme. Koncepti i parë shkatërron ose desensibilizon mbaresa të vogla nervore që rriten brenda një disku të dëmtuar. Koncepti i dytë mpin ose qetëson nervat e lëkurës në vendin e injektimit. Koncepti i tretë vepron në mënyrë sistemike mbi sistemin nervor përmes qarkullimit të gjakut. Koncepti i katërt vesh një sipërfaqe të dëmtuar për të lehtësuar dhimbjen lokale. Pasi ta keni të qartë këtë dallim, provat sistemohen shpejt dhe boshllëku bëhet i dukshëm: pretendimi popullor lidhet me konceptin e tretë, të marrë si lëng që gëlltitet, pikërisht aty ku provat te njerëzit janë më të pakta.

Matrica e provave sipas gjendjes dhe rrugës së administrimit

Kjo tabelë është një përmbledhje në miniaturë e artikullit. Çdo rresht e lidh gjendjen, rrugën e administrimit dhe ndërhyrjen së bashku, sepse ndarja e tyre është mënyra se si ekzagjerohen pretendimet për dhimbjen.

Lexoni kolonën e rrugës së administrimit nga lart poshtë përpara se të lexoni ndonjë titull. Çdo sinjal pozitiv te njerëzit gjendet në një rresht për përdorim lokal ose gjatë procedurave. Rreshtat për përdorimin sistemik përmbajnë një studim pilot shumë të vogël dhe një sërë qelizash bosh.

Dhimbja diskogjene e shpinës: një provë mbresëlënëse, një përsëritje e pasuksesshme

Historia e përdorimit intradiskal fillon me një studim pilot pa grup kontrolli të vitit 2007 te 24 pacientë me dhimbje të konfirmuar me diskografi, rezistente ndaj trajtimit konservativ. Pas një injeksioni të vetëm intradiskal me 10 mg blu metileni, 21 nga 24 raportuan zhdukje ose lehtësim të ndjeshëm të dhimbjes gjatë rreth 18 muajve të ndjekjes. Pa një grup kontrolli, ky rezultat mund të pasqyronte përzgjedhjen e pacientëve, ecurinë natyrore ose lidokainën e bashkadministruar, prandaj ai nxiti hetimin e efikasitetit, në vend që t'i jepte përgjigje kësaj pyetjeje.

Më pas u krye një provë me verbim të dyfishtë dhe kontroll me placebo në vitin 2010 te 72 pacientë, që krahasoi blu metileni plus lidokainë me solucion fiziologjik plus lidokainë. Në 24 muaj, dallimet e raportuara ishin shumë të mëdha: ulje mesatare e vlerësimit të dhimbjes prej 52.5 kundrejt 0.7 pikësh dhe kënaqësi prej 91.6% kundrejt 14.3%. Një editorial shoqërues pyeste hapur nëse ky ishte një kurim për dhimbjen e shpinës, çka tregon sa i jashtëzakonshëm u dukej ky pretendim specialistëve në atë kohë.

Pretendimet e jashtëzakonshme kërkojnë përsëritje, dhe përsëritja nuk e konfirmoi rezultatin. Prova IMBI, e kryer më vonë në disa qendra, testoi blu metileni intradiskal dhe nuk konfirmoi efektin e raportuar nga Peng. Kohortat më të vogla, të pavarura dhe pa grup kontrolli, përgjithësisht raportuan shkallë përgjigjeje më të ulëta ose që binin me kalimin e kohës. Përmbledhja e ndershme është se provat nuk përputhen: një sukses mbresëlënës në një qendër të vetme përballë një përsëritjeje shumëqendrore të pasuksesshme. Ky model nuk e vërteton një trajtim dhe nuk thotë asgjë për gëlltitjen e blu metileni, i cili nuk arrin kurrë në disk në përqendrim të krahasueshëm. Përmbledhja jonë e provave për dhimbjen kronike e vendos këtë debat krahas ndërhyrjeve të tjera procedurale.

Injeksioni perianal: sinjale reale, fushë e kufizuar

Blu metileni intradermal për kruarjen anale rezistente ndaj trajtimit ka historikun më të gjatë të serive të rasteve, duke filluar në vitin 1990 dhe duke vazhduar me kohorta prej 25, 30, 49 dhe 103 pacientësh. Shkallët e përgjigjes duken të larta, shpesh me shumicën pa simptoma pas një ose dy injeksioneve, por çdo seri është pa grup kontrolli. Kruarja që e shtyn një pacient drejt një procedure invazive mund të luhatet, dhe vetë injeksionet mbartin efekte të lidhura me pritshmëritë, prandaj shkallët e lehtësimit pa grup kontrolli nuk mund të vërtetojnë efikasitetin.

Provat krahasuese më të forta gjenden në një fushë të afërt: dhimbjen pas operacionit. Dy prova të randomizuara të blu metileni intradermal perianal në kuadër të hemorroidektomisë gjetën vlerësime më të ulëta të dhimbjes dhe më pak përdorim të barnave shtesë për lehtësim gjatë ditëve 1 deri në 3 në provën me 67 pacientë dhe gjatë ditëve 1 deri në 7 në provën me 97 pacientë. Këto janë prova reale për analgjezinë në një procedurë, dozë dhe javë të përcaktuar. Nuk janë prova për neuropatinë kronike, dhe mekanizmi në diskutim është desensibilizimi lokal i nervave në plagë, të cilin një pikë e gëlltitur nuk mund ta riprodhojë. Informacioni mbi mënyrën si vepron blu metileni mbi nervat dhe mitokondritë shpjegon pse veprimi kimik lokal mbetet lokal.

Përdorimi sistemik për dhimbjen neuropatike: një studim pilot shumë i vogël

Për pretendimin që u intereson më shumë blerësve, se blu metileni sistemik lehtëson dhimbjen neuropatike, të gjitha të dhënat nga studimet e kontrolluara te njerëzit duket se kufizohen në një studim pilot të vetëm të vitit 2015 me 10 pacientë, me dhimbje neuropatike kronike rezistente ndaj trajtimit dhe me shkaqe të ndryshme. Blu metileni intravenoz me 2 mg/kg dha vlerësime më të ulëta të dhimbjes sesa kontrolli me dozë shumë të ulët në ditën e trajtimit dhe ditën pasuese, ndërsa përfitimi praktikisht u zhduk brenda pak ditësh. Tre pacientë shfaqën ulje të alodinisë mekanike.

Dhjetë pacientë heterogjenë dhe dy ditë lehtësim përbëjnë një arsye për kërkime të mëtejshme, jo një bazë për trajtim. Vetëm një pjesëmarrës kishte neuralgji postherpetike, prandaj kjo nuk është as një provë për neuralgjinë postherpetike. Nuk u identifikua asnjë provë te njerëzit e blu metileni sistemik që plotësonte kriteret për neuropatinë periferike diabetike, neuralgjinë trigeminale ose sindromën e dhimbjes rajonale komplekse. Studimet paravertebrale për neuralgjinë postherpetike, që shfaqen ndonjëherë në motorët e kërkimit, kombinonin blu metileni me anestetik lokal pranë shtyllës kurrizore, çka i përket konceptit procedural, jo atij sistemik.

Shpëlarësit, plagët dhe artikulacionet: prova lokale që nuk mund të përdoren për rrugë të tjera

Sinjalet e mbetura te njerëzit janë të gjitha lokale. Një provë e randomizuar e fazës 2 e vitit 2022 gjeti se shpëlarësi i gojës me blu metileni në tri përqendrime e uli dhimbjen nga mukoziti oral i shkaktuar nga trajtimi i kancerit më shumë se kujdesi konvencional deri në ditën 2. Shpëlarësi vesh mukozën e dëmtuar dhe pështyhet. Citimi i tij për pikat që gëlltiten ngatërron ekspozimin lokal me dozimin sistemik.

Në mënyrë të ngjashme, lyerja e indeve kirurgjikale me blu metileni të holluar gjatë diskektomisë lumbare uli vlerësimet e dhimbjes së mesit në një provë me verbim të trefishtë me 115 pacientë, ndërsa një provë me injeksion në artikulacionin fasetar raportoi vlerësime më të ulëta të dhimbjes dhe paaftësisë funksionale në 3 dhe 6 muaj. Çdo rezultat lidhet me vendin e administrimit. Asnjëri prej tyre nuk mund të zbatohet te një produkt oral.

Çfarë tregojnë kafshët dhe ku mekanizmi vepron në të dy drejtimet

Modelet e dhimbjes neuropatike te minjtë ofrojnë bazën e mundshme mekanistike që citohet më shpesh. Blu metileni intratekal bllokoi hiperalgjezinë termike të vendosur për rreth 4 orë pas lidhjes së nervit shiatik në një eksperiment të hershëm të vitit 1992, në përputhje me një kontribut të rrugës së oksidit nitrik drejt cGMP në nivel spinal. Studimet e mëvonshme mbi dëmtimin nga shtrëngimi kronik gjetën se blu metileni kishte veprim antinociceptiv më vete dhe mund të bllokonte përkeqësimin e hiperalgjezisë të shkaktuar nga sildenafili, duke përfshirë sërish sinjalizimin e oksidit nitrik. Një studim i vitit 2021 shtoi një mekanizëm të dytë: frenimin e drejtpërdrejtë të shkarkimeve nervore, të ngjashëm me efektet mbi kanalet e natriumit, me frenim më të zgjatur sesa lidokaina në preparatin e testuar.

Një hollësi meriton të ruhet, sepse shitësit e lënë jashtë. Literatura paraklinike për oksidin nitrik nuk e barazon gjithmonë blu metileni me efektin analgjezik. Në disa modele eksperimentale, vetë sinjalizimi i oksidit nitrik ndërmjetëson lehtësimin e dhimbjes, dhe blu metileni e bllokon atë lehtësim. Në neuropatinë diabetike eksperimentale, blu metileni bllokoi antinocicepsionin e lidhur me sildenafilin dhe, më vete, e shtoi hiperalgjezinë. Efektet e mekanizmit varen nga modeli dhe rruga e sinjalizimit, çka është një arsye më shumë pse gjetjet te kafshët nuk mund të interpretohen si këshilla për dozimin.

Çfarë nuk është studiuar dhe kufiri i sigurisë

Nuk u identifikua asnjë provë e randomizuar ose seri klinike e besueshme e blu metileni të gëlltitur nga goja për dhimbjen neuropatike kronike, neuropatinë diabetike, neuralgjinë trigeminale, sindromën e dhimbjes rajonale komplekse ose neuralgjinë postherpetike. E vetmja provë e drejtpërdrejtë për dhimbjen neuropatike me përdorim sistemik është studimi pilot intravenoz me 10 pacientë, me një sinjal që zgjati 1 deri në 2 ditë. Rezultatet e përdorimit intradiskal, intradermal, intraartikular, paravertebral dhe si shpëlarës nuk mund të ekstrapolohen farmakologjikisht te pikat e shitura me pakicë, të cilat ndryshojnë me disa rende madhësie në përqendrimin në vendin e synuar dhe nuk administrohen drejtpërdrejt aty përmes ndonjë procedure.

Ngatërrimi i rrugëve të administrimit mbart edhe një paralajmërim sigurie. Hapësirat e ndryshme të shtyllës kurrizore nuk janë të këmbyeshme: ekspozimet intradiskale, paravertebrale, epidurale dhe intratekale ndryshojnë nga ana farmakologjike dhe toksikologjike, dhe neurotoksiciteti i rëndë pas ekspozimit intratekal ndaj blu metileni nxiti një paralajmërim të qartë për rrezikun. Veçmas, blu metileni ndërvepron me barnat serotonergjike dhe është i kundërindikuar në mungesën e G6PD, prandaj çdo pacient me dhimbje që po e konsideron duhet së pari të lexojë përmbledhjen e efekteve anësore dhe kundërindikacioneve dhe të bisedojë me një mjek, duke përdorur këto pyetje për t'i bërë rreth blu metileni.

Si t'i përdorni këto prova

Kushdo që vlerëson blu metileni për dhimbjen duhet të bëjë tri pyetje për çdo referencë. Cila është saktësisht gjendja, sepse rikuperimi nga hemorroidektomia nuk është neuropati diabetike. Cila është saktësisht rruga e administrimit, sepse administrimi intradiskal ose intradermal nuk është një dozë e gëlltitur. Dhe cili është treguesi i rezultatit e gjatë cilës periudhë, sepse disa ditë lehtësim pas një procedure nuk janë muaj të tërë kontrolli të neuropatisë.

Sipas provave aktuale, sinjalet analgjezike te njerëzit për blu metileni kufizohen në administrimin lokal ose gjatë procedurave, me efikasitet jo të njëtrajtshëm ndërmjet indikacioneve. Provat për përdorimin sistemik kufizohen në një studim pilot të vetëm intravenoz shumë të vogël, dhe asnjë provë klinike nuk mbështet blu metileni të shitur me pakicë dhe të administruar nga goja për dhimbjen neuropatike ose kronike.