Metilensko modrilo pri spalni apneji in smrčanju: preverjanje trditve

Po forumih o spanju kroži trditev v približno takšni obliki. Metilensko modrilo izboljša izrabo kisika v celicah, pravijo ljudje, in po nekaj dneh jemanja so nehali smrčati, se zbujati zaradi lovljenja sape ter začeli vso noč dihati brez maske. Farmakološka razlaga, povezana s to trditvijo, ni izmišljena. Metilensko modrilo res vpliva na prenos elektronov v mitohondrijih. Toda argument preskoči korak: spalna apneja je mehanska motnja zgornje dihalne poti in sprememba v tem, kako celica ravna s kisikom, ne spremeni tega, ali žrelo ostane odprto.

Ta vrzel ločuje tri stvari, o katerih se govori, kot da so ena sama: stanje, meritve, ki ga opredeljujejo, in poročano izkušnjo boljše noči.

Težava je v prehodnosti dihalne poti

Med spanjem se mišice, ki ohranjajo žrelo odprto, sprostijo. Pri nekaterih ljudeh se dihalna pot toliko zoži, da zrak, ki se pretaka skoznjo, povzroči vibriranje mehkega tkiva; to vibriranje je smrčanje. Pri drugih se dihalna pot za deset sekund ali dlje povsem zapre, kar je apneja, ali pa se toliko zoži, da se pretok zraka zmanjša in raven kisika pade, kar je hipopneja. Dogodek se konča, ko upadanje kisika in naraščanje ogljikovega dioksida sprožita kratko prebujenje, mišični tonus se povrne, dihalna pot se odpre in oseba znova zaspi.

Pomembne spremenljivke so anatomske in vedenjske. Oblika čeljusti, koren jezika, obseg vratu, prehodnost nosu, položaj telesa, alkohol, pomirjevala in globina spanja vplivajo na to, kako pogosto se dihalna pot zapre. Zdravila, ki spremeni ravnanje celice s kisikom, ni na tem seznamu. Zato razlage mehanizma, ne glede na to, kako natančni so njeni posamezni deli, ni mogoče prenesti na to težavo. Opisuje namreč drug sistem.

Kaj preiskava spanja šteje in česa ne

Polisomnogram beleži pretok zraka pri nosu in ustih, dihalni napor s pasovi okoli prsnega koša in trebuha, nasičenost s kisikom s prstnim tipalom, zvok smrčanja, položaj telesa ter električno aktivnost možganov skupaj s kanali za očesno aktivnost in mišice brade, da je mogoče oceniti faze spanja in kratka prebujanja. Domača preiskava spalne apneje ta nabor skrči, običajno na pretok zraka, dihalni napor, oksimetrijo in položaj telesa.

Iz teh kanalov dobimo številke. Indeks apnej in hipopnej je število apnej in hipopnej na uro spanja. Indeks desaturacij kisika šteje padce nasičenosti na uro. Indeks kratkih prebujanj šteje prekinitve spanja na uro. Poleg teh preiskava navaja skupni čas spanja, učinkovitost spanja, čas budnosti po začetku spanja in čas v posamezni fazi spanja.

Za presojo katere koli trditve o zdravljenju je pomembno naslednje. Vsaka od teh številk meri nekaj, kar se je zgodilo v določeni noči. Nobena ne meri nagnjenosti dihalne poti k zapiranju. O tej nagnjenosti sklepamo na podlagi noči, sklep pa je zanesljiv le toliko, kolikor je noč reprezentativna.

Tudi število dogodkov ni stalno. Oseba, ki večji del noči preživi na boku, bo imela manj zabeleženih dogodkov. Položaj telesa, faza spanja, zamašen nos, nedavno uživanje alkohola, sprememba telesne mase, vrsta tipala za pretok zraka in pravila ocenjevanja vplivajo na rezultat, prva noč v laboratoriju pa je pogosto slabša od druge. Ne glede na to, kaj še zahteva trditev o zdravljenju, potrebuje zasnovo, ki upošteva dejstvo, da se lahko dve zaporedni noči pri isti nezdravljeni osebi razlikujeta.

Boljša noč ni izmerjena sprememba

Simptomi, na podlagi katerih se ljudje odločajo, so vtisi: manj sem smrčal, nehal sem loviti sapo, bolje sem spal, imam več energije. To so resnične izkušnje, vendar tudi slaba merila zapore dihalne poti.

Epworthova lestvica zaspanosti osebo prosi, naj oceni, kako verjetno bi zadremala v osmih vsakdanjih okoliščinah. Pittsburški indeks kakovosti spanja sprašuje o preteklem mesecu. Oba temeljita na lastni oceni osebe, zato ju je lahko izpolniti, njuni rezultati pa se lahko spremenijo tudi brez spremembe osnovne težave. Ljudje poiščejo zdravljenje, ko se počutijo najslabše, zato je prva meritev že pristranska v smeri slabšega stanja, naslednja pa je pogosto videti boljša že samo zaradi tega. Kdor ve, da je prejel zdravljenje, pričakuje izboljšanje.

Obstajajo konkretni načini, kako se lahko noč izboljša brez spremembe dihalne poti. Kratko prebujenje, ki drobi spanec, se lahko pojavi brez večjega padca nasičenosti s kisikom, v noči z globokim spanjem pa je takih prebujanj manj. Oseba, ki po naključju noč preživi na boku, ima manj zabeleženih dogodkov. Nič od tega ni zavajanje; to je običajen razlog, zakaj se subjektivna poročila in ocenjene preiskave ne ujemajo.

Kje metilensko modrilo dejansko deluje

Metilensko modrilo je redoks barvilo. Sprejema in oddaja elektrone ter jih lahko prenaša iz delov dihalne verige na citokrom c. V izoliranih možganskih mitohondrijih je povečalo tvorbo ATP in obnovilo membranski potencial, ko je bil kompleks I ali kompleks III zavrt. V mišjih hepatocitih je zaščitilo celice, pri katerih sta dve zdravili blokirali prenos elektronov, v astrocitih brez glukoze in kisika pa je izboljšalo celično dihanje.

Ko preberemo podrobnosti, se slika spremeni. V istih možganskih mitohondrijih je metilensko modrilo povečalo nastajanje vodikovega peroksida in porabo kisika v mirovanju, medtem ko je dihanje, spodbujeno z ADP, ostalo nespremenjeno. Večja poraba kisika v mirujočem mitohondriju ne pomeni več proizvedene energije. V izoliranih mitohondrijih podganjih jeter so naraščajoče koncentracije znižale razmerja dihalne kontrole in povzročile nabrekanje, kar so avtorji opisali kot razklop oksidativne fosforilacije. Metilensko modrilo dihanja ne naredi preprosto učinkovitejšega; spremeni sklopitev med porabo kisika in tvorbo ATP, pri čemer je smer spremembe odvisna od koncentracije.

Tudi klasična razlaga, da metilensko modrilo zavira signaliziranje dušikovega oksida, je manj enoznačna, kot se običajno predstavlja. V gojenih gladkomišičnih celicah pljučnih arterij so zaviranje kopičenja cikličnega GMP, ki so ga sprožili nitrovazodilatatorji in sproščujoči dejavnik iz endotelija, ponovili z ustvarjanjem superoksida, metilensko modrilo pa je tudi samo ustvarjalo superoksid. V gojenih endotelijskih celicah brez razpoložljive glukoze so koncentracije nad približno 5 mikromolarov povečale znotrajcelični oksidativni stres. Pregled literature o razmerju med odmerkom in odzivom opisuje vzorec kot hormetičen: srednji odmerki povečajo aktivnost citokrom oksidaze, višji odmerki pa jo zmanjšajo. Z naraščanjem odmerka se smer učinka obrne.

Še dve meritvi ponazarjata isto. Pri psih je metilensko modrilo spremenilo razmerje med laktatom in piruvatom v arterijski krvi, ki je kazalnik redoks stanja tkiv, ter pustilo minutni volumen srca, srčno frekvenco in arterijski tlak v bistvu nespremenjene. Pri prostovoljcih, ki so metilensko modrilo prejeli intravensko, je skupni možganski pretok krvi upadel, namesto da bi narasel, kar je težko uskladiti z zamislijo, da zdravilo možganom dovaja več kisika.

Merljiva biokemična sprememba brez ustrezne funkcionalne spremembe je vzorec, ki ga mora trditev preseči, ne dokaz, da je že potrjena.

Trije argumenti, ki ne premostijo vrzeli

Prvi se nanaša na nos. Zamašen nos ljudi usmerja k dihanju skozi usta, dihanje skozi usta pa poslabša smrčanje, zato je mamljivo zdraviti nosne simptome in pričakovati izboljšanje celotne težave. Prehodnost nosu je eden od dejavnikov motenj dihanja med spanjem. Ni pa zapiranje dihalne poti. Zapora pri spalni apneji nastane za mehkim nebom in pri korenu jezika, za nosom v smeri pretoka zraka, in nič v objavljenih raziskavah o metilenskem modrilu ne kaže, da bi te strukture odpiralo.

Drugi je mitohondrijski argument, ki se pojavlja najpogosteje. Učinkovitejša izraba kisika v celicah je trditev o presnovi tkiv. Apneja je trditev o pretoku. Med obstruktivnim dogodkom raven kisika v arterijski krvi pade zato, ker se je zrak nehal premikati, ne zato, ker ga celice ne bi hotele uporabiti. Boljši prenos elektronov v mitohondriju ne odpre zaprtega žrela. Če metilensko modrilo poveča porabo kisika v mirovanju, sklopljeno dihanje pa ostane nespremenjeno, se v noči z nizko ravnjo kisika zastavlja vprašanje potreb po kisiku, ne njegove oskrbe.

Tretji je anekdota. Oseba, ki poskusi metilensko modrilo, na sebi ne more izvesti slepega preskušanja, pri tem zdravilu pa je težava posebej izrazita: gre za barvilo z močno barvo. Urin postane moder, prav tako lahko znoj in solze. Metilensko modrilo je tudi močan reverzibilni zaviralec monoaminooksidaze A, kar pri peroralnem jemanju spremeni način, kako črevesje presnavlja amine iz hrane, in prinaša dokumentirana tveganja medsebojnega delovanja s serotonergičnimi zdravili. Takšen stimulativni učinek se lahko hitro razume kot boljši spanec, ne da bi se dihalna pot spremenila.

Nič od tega ne pomeni, da se oseba moti glede svojih noči. Pomeni pa, da poročilo o boljši noči potrebuje spremljajočo meritev, preden postane trditev o apneji.

Kaj bi morala trditev dokazati

Jasno povedano, verodostojna trditev zahteva naslednje.

Diagnozo, potrjeno z ocenjeno preiskavo spanja pred začetkom zdravljenja, z navedeno stopnjo resnosti, da obstaja izhodišče za primerjavo.
Sočasno kontrolno skupino z naključno razporeditvijo. Ker se število dogodkov spreminja samo od sebe, nekontrolirana serija meritev pred zdravljenjem in po njem ne more ločiti učinka zdravljenja od tega nihanja. Navzkrižna zasnova je privlačna, vendar prinaša svoje težave: barva urina je močan namig, v katerem obdobju preskušanja je udeleženec.
Odkrit opis slepljenja. Preskušanje vidno obarvane spojine mora pojasniti, kako je obravnavalo dejstvo, da udeleženci lahko vidijo, v kateri skupini so; placebo z enako obarvanostjo je ena od možnosti.
Objektivno primarno končno točko: spremembo števila dogodkov na uro ali indeksa desaturacij glede na izhodišče. Rezultati vprašalnikov sodijo med sekundarne izide, kjer jih je mogoče pošteno navesti, ne da bi bili nosilni dokaz za trditev.
Dovolj zabeleženih noči za upoštevanje nihanja med nočmi, kar običajno pomeni več kot eno noč v vsakem preiskovanem pogoju.
Izmerjeno in ne zgolj predpostavljeno upoštevanje režima.
Poročanje o varnosti, prilagojeno populaciji, ki vključuje tudi ljudi, ki jemljejo serotonergična zdravila.
Načrt izidov in analize, določen pred zbiranjem podatkov.

Članku je priložen delovni list, ki ga lahko izpolnite za katero koli konkretno trditev: delovni list za primerjavo izidov. Samostojna datoteka HTML deluje tudi brez povezave, če jo shranite in odprete v brskalniku.

Če bi preskušanje pokazalo pomemben upad števila dogodkov na uro pri ljudeh s potrjeno boleznijo, bi bil to osupljiv rezultat. Zahteval bi pojasnilo, kako je spojina, ki deluje na prenos elektronov, vplivala na žrelo.

Sorodno branje v tej seriji: dokazi o metilenskem modrilu in spanju, ki obravnavajo nespečnost in čas jemanja odmerkov, ter vzporedna obravnava metilenskega modrila pri KOPB in nizki ravni kisika. Če to uporabljate v praksi, sta pomembni še dve strani: kako metilensko modrilo vpliva na pulzno oksimetrijo in laboratorijske preiskave, saj barvilo v krvi spremeni rezultate nekaterih naprav, ter seznam vprašanj za zdravnika o metilenskem modrilu.

Kaj storiti namesto tega in kaj je vredno preveriti

Nič od navedenega ni razlog za prekinitev zdravljenja s pozitivnim tlakom v dihalnih poteh ali za opustitev diagnostične preiskave spanja. To ostaja referenčni standard, noč z napravo pa daje meritve, ki jih prehransko dopolnilo ne more.

Če metilensko modrilo jemljete iz drugega razloga in slabo spite, naj vaš spanec izmerijo, namesto da o njem sklepate. Vprašajte po številkah: koliko dogodkov na uro, kakšen je indeks desaturacij, koliko časa je bila nasičenost pod devetdesetimi odstotki in kakšen je indeks kratkih prebujanj. To so vrednosti, ki jih mora zdravljenje spremeniti.

Edina spremenljivka, ki jo kupec dejansko lahko preveri, je sestava izdelka. Čistost je razlika med snovjo, ki ustreza farmakopejski specifikaciji, in snovjo, ki ji ne ustreza. Praktična pot do najvišje razpoložljive čistosti je skladnost z monografijo za metilensko modrilo v farmakopeji Združenih držav Amerike. Mnogi prodajalci, ki zatrjujejo takšno skladnost, preverijo le težke kovine in pri tem končajo. Blupreme sodeluje s farmacevtskim proizvajalcem, preverja celotno specifikacijo, vključno z istovetnostjo, čistostjo, organskimi nečistotami, ostanki topil, elementnimi nečistotami, ostankom po žarjenju, mikrobiološkimi mejami in bakterijskimi endotoksini, ter objavi celotno potrdilo o analizi za serijo. Ta dokumentacija pove, kaj je v snovi. Ne pove pa, da snov zdravi spalno apnejo.