Metilensko modrilo in POTS: zakaj žilni mehanizmi ne utemeljujejo zdravljenja

Metilensko modrilo ni uveljavljeno zdravilo za sindrom posturalne ortostatske tahikardije oziroma POTS. Pri iskanju literature za ta članek ni bilo najdeno nobeno nadzorovano klinično preskušanje, ki bi pokazalo, da izboljšuje simptome POTS ali vsakodnevno delovanje. Študije pri septičnem šoku in poskusi na žilah odgovarjajo na druga vprašanja.

Privlačna razlaga je, da POTS vključuje krvni obtok, metilensko modrilo lahko nasprotuje nekaterim signalom za sproščanje žil, zato naj bi izboljšalo POTS. Vsak korak zahteva preverjanje. Učinek zdravila na žilno signalno pot ne dokazuje, da je ta pot vzrok simptomov določene osebe ali da ji bo njeno spreminjanje omogočilo stati brez težav.

Kaj je treba najprej razlikovati

Ortostatska intoleranca pomeni simptome, povezane s pokončnim položajem. POTS je eden od opredeljenih sindromov znotraj tega širšega problema. Disavtonomija je še širši pojem, ki se nanaša na motnje avtonomnega uravnavanja; ne označuje enega samega vzorca krvnega tlaka.

Strokovno soglasje NIH o POTS opisuje vztrajno povečanje srčne frekvence za vsaj 30 utripov na minuto v 10 minutah v pokončnem položaju oziroma za vsaj 40 pri starosti 12–19 let, skupaj s kroničnimi simptomi v pokončnem položaju, izboljšanjem v ležečem položaju in odsotnostjo vztrajne ortostatske hipotenzije. Simptomi morajo trajati vsaj tri mesece, druge razlage za tahikardijo pa morajo biti izključene. Sama meritev z uro ne more potrditi te kombinacije.

Klasična ortostatska hipotenzija ima drugačno opredeljujočo meritev: sporazumna opredelitev strokovnih združenj za avtonomno živčevje določa vztrajen padec sistoličnega tlaka za vsaj 20 mmHg ali diastoličnega za 10 mmHg v treh minutah po vstajanju ali nagibu telesa z glavo navzgor. Vazoplegični šok pomeni akutno izgubo žilnega tonusa, ki je dovolj huda, da ogrozi krvni obtok. Ne diagnosticira se s testom stoje.

Primerjava: stanje, izid in vrzel v dokazih

Ta primerjava ločuje raziskovalna vprašanja; ni diagnostični obrazec. Prenesite primerjavo stanj in vprašanja za pogovor, da boste imeli razlike zbrane na enem mestu. Pomembne so tudi pri razlagi metilenskega modrila in sprememb krvnega tlaka.

Kaj je preskušanje pri šoku dejansko preverjalo

V randomiziranem preskušanju Ibarra-Estrade in sodelavcev iz leta 2023 so odrasli s septičnim šokom poleg intenzivnega zdravljenja prejeli intravensko metilensko modrilo ali placebo v obliki fiziološke raztopine. Analiza je vključila 91 bolnikov, od katerih jih je 45 prejelo metilensko modrilo, 46 pa placebo. Zdravljenje je vključevalo infuzije tri dni, izide pa so ocenjevali do 28. dne.

Primarni izid je bil čas do ukinitve vazopresorjev. To so zdravila, ki se uporabljajo za podporo krvnemu tlaku pri šoku. Mediana časa je bila 69 ur pri metilenskem modrilu in 94 ur pri placebu. Umrljivost in trajanje mehanskega predihavanja sta bila v obeh skupinah podobna.

To so dokazi o dodatnem zdravljenju med akutno odpovedjo krvnega obtoka, povezano z okužbo. Ne kažejo, da peroralno metilensko modrilo zmanjšuje tahikardijo v stoječem položaju, preprečuje predsinkopo ali izboljšuje obiskovanje pouka pri POTS. Bolniki, način uporabe, sočasna zdravljenja, časovni okvir in primarni izid so drugačni. Ločen pregled preskušanj metilenskega modrila pri vazoplegiji in septičnem šoku obravnava te dokaze v okviru intenzivnega zdravljenja.

Zakaj je razlaga z dušikovim oksidom nepopolna

Dušikov oksid sodeluje pri sproščanju žil, tudi prek signaliziranja s topno gvanilat ciklazo in cikličnim GMP. Metilensko modrilo lahko posega v te biološke procese, vendar preprost opis kot zaviralca dušikovega oksida prikrije razlike med poskusi.

Na primer, v poskusu na žilah Wolina in sodelavcev iz leta 1990 so metilensko modrilo lokalno nanesli na izpostavljeno mikrocirkulacijo skeletnih mišic anesteziranih podgan. Zmanjšalo je širjenje žil ob delovanju acetilholina in dušikovega oksida. Superoksid dismutaza je preprečila to zaviranje, kar podpira mehanizem zunajceličnega superoksida v tem eksperimentalnem modelu. To je bil lokalni poskus na arteriolah, ne študija peroralnega zdravljenja pri ljudeh s POTS. Njegov rezultat pri teh bolnikih ne more dokazati niti klinične koristi niti poškodbe živcev.

Negotova je tudi predpostavka o sami bolezni. Študija mikrovaskularnih odzivov pri POTS iz leta 2005 je primerjala 15 udeležencev s POTS z nizkim pretokom, 17 s POTS z normalnim pretokom in 13 zdravih udeležencev primerjalne skupine, starih 14–22 let. Raziskovalci so merili pretok krvi skozi kožo med lokalnimi preizkusi žilnega odziva. Njihove ugotovitve so nakazovale zmanjšano, od pretoka odvisno sproščanje dušikovega oksida v skupini z nizkim pretokom. Metilenskega modrila niso preizkušali kot zdravila.

Ta ugotovitev postavlja pod vprašaj zamisel, da je za vse oblike POTS značilen presežek dušikovega oksida, ki bi ga bilo treba zavreti. Prav tako ne dokazuje, da ima vsak človek s POTS pomanjkanje dušikovega oksida. Kot pojasnjuje klinični pregled Mara in Raja, lahko delna avtonomna nevropatija, majhen volumen krvi v obtoku in povečana adrenergična aktivnost prispevajo na načine, ki se prekrivajo. Razlike med NOS, cGMP in žilnim signaliziranjem so pomembne, saj ime signalne poti ni diagnoza posameznega bolnika.

Kaj nam lahko povedo nasprotujoča si poročila bolnikov

Razprava na forumu Phoenix Rising vključuje poročilo o znatnem poslabšanju POTS med uporabo metilenskega modrila. Nasprotno pa razprava o POTS na Redditu vsebuje poročilo o takojšnjem izboljšanju srčne frekvence, pripisanem metilenskemu modrilu. Ta pričevanja opisujejo izkušnje in vprašanja; ne dokazujejo vzroka izboljšanja ali poslabšanja.

Koristna vprašanja so konkretna. Ali so bili simptomi merjeni v istem položaju? Ali se je poleg srčne frekvence spremenil tudi krvni tlak? Ali so bila spremenjena zdravila ali druga prehranska dopolnila? Ali se je oseba počutila bolje le kratek čas ali pa je v naslednjih dneh znova pridobila čas, v katerem je lahko v pokončnem položaju opravljala dejavnosti? Poročilo brez teh podrobnosti ne more ločiti učinka zdravila od sočasnih sprememb ali običajnega nihanja simptomov.

Pri ljudeh, ki imajo tudi ME/CFS, takojšen občutek energije ne pove, ali je dejavnost povzročila zakasnjeno poslabšanje. Članek ME/CFS, metilensko modrilo in slabo počutje po naporu obravnava ta ločeni izid. Niti navdušena niti zaskrbljujoča poročila ne upravičujejo protokola za preizkušanje doma.

Kaj bi naredilo trditev o POTS prepričljivo?

Koristna študija bi vključila bolnike z dokumentirano diagnozo, opredelila formulacijo in način uporabe, uporabila verodostojno primerjalno obravnavo ter merila tako simptome kot delovanje. Srčno frekvenco in krvni tlak bi bilo treba ocenjevati skupaj. Spremljanje mora trajati dovolj dolgo, da je mogoče preučiti trajno korist in neželene učinke, namesto da se ena ugodna meritev obravnava kot okrevanje. To so zahteve za preverjanje trditve, ne dokazi, da zdravljenje deluje.

Varnost je pomembna prav pri tem predlogu. Ameriške informacije za predpisovanje intravenskega zdravila ProvayBlue opozarjajo na potencialno smrten serotoninski sindrom ob uporabi zdravil, ki medsebojno delujejo, in uporabo kontraindicirajo pri pomanjkanju G6PD zaradi tveganja za hemolitično anemijo. Njegova indikacija je pridobljena methemoglobinemija, ne POTS. Te informacije ne potrjujejo peroralnega režima za ortostatske simptome.

Konkretno trditev, izdelek, seznam zdravil, ki jih trenutno jemljete, in želeni izid predstavite zdravniku, ki pozna vaše ortostatske simptome. Vprašanja, ki jih je treba zastaviti pred razmislekom o metilenskem modrilu, pomagajo usmeriti ta pogovor. Odprto vprašanje je, ali bolnikom s POTS prinaša pomembno in trajno korist, ne pa, ali lahko v drugih okoliščinah spremeni delovanje žil.