Metylénová modrá a bipolárna porucha: preskúmanie klinického výskumu

Stručné zhrnutie

Metylénová modrá sa pri bipolárnej poruche skúma dlhšie, než si väčšina ľudí uvedomuje. Začalo sa to v 70. rokoch 20. storočia, keď výskumníci hľadali alternatívy a prídavnú liečbu k lítiu. Celková dôkazová základňa je malá: jedna otvorená séria prípadov, dve historické kontrolované štúdie a jedna moderná randomizovaná skrížená štúdia. Spoločným signálom je zlepšenie depresívnych a reziduálnych príznakov po pridaní metylénovej modrej k existujúcej liečbe. Žiadna štúdia nepreukázala antimanický účinok ani nepriniesla jasný signál prechodu do mánie, hoci súbory boli príliš malé na to, aby túto otázku vyriešili. Každý, kto túto látku hodnotí, by mal tieto práce vnímať ako štúdie prídavnej liečby, nie ako dôkazy o monoterapii, a pred vyvodením praktických záverov zvážiť upozornenia na interakcie.

Prečo bipolárna porucha vzbudila pozornosť už na začiatku

Dôvodom nikdy nebolo to, že by metylénová modrá pôsobila ako bežný stabilizátor nálady. Štruktúrne sa podobá fenotiazínom a prví výskumníci predpokladali, že by mohla redukovať vanadičnan v plazme na menej aktívnu formu, čím by sa zmenila aktivita sodíkovo-draslíkovej ATPázy spájanej s cyklickými zmenami nálady. Na predbežné overenie tejto myšlienky Naylor a kolegovia liečili dvoch pacientov s neustálym striedaním epizód a pozorovali dlhšie obdobia eutýmie, čo podnietilo všetok nasledujúci výskum. Howlandov historický prehľad metylénovej modrej v psychiatrii zasadzuje túto prácu do kontextu a sleduje cestu látky od prekurzora fenotiazínov k experimentálnej psychotropnej látke.

Neskorší mechanistický výskum presunul odôvodnenie k mitochondriálnej funkcii a redoxnej rovnováhe. Súvislosť mitochondriálnej dysfunkcie s bipolárnou poruchou naznačili rodinné štúdie, posmrtné nálezy génovej expresie a zvieracie modely, ako je myš s mutáciou POLG1, ktorej fenotyp podobný bipolárnej poruche čiastočne reaguje na lítium. Aldov prehľad metylénovej modrej pri neuropsychiatrických poruchách z roku 2019 tvrdí, že schopnosť látky prenášať elektróny poza zablokované miesta v elektrónovom transportnom reťazci, a tým znižovať únik reaktívnych foriem kyslíka, jej dáva heuristickú hodnotu ako modulátoru mitochondriálnej funkcie. Samostatný prehľad metylénovej modrej ako kandidáta na antidepresívum dopĺňa mechanistický obraz o inhibíciu MAO-A, blokádu syntázy oxidu dusnatého a guanylátcyklázy a protizápalové účinky. Mechanizmy sú však hypotézy. Klinickou otázkou je, čo štúdie merali a za akých podmienok.

Jednotlivé štúdie

Séria prípadov Narsapura a Naylora: pacienti nereagujúci na liečbu, otvorená liečba

Prvá správa opisovala nekontrolovanú sériu 24 chronicky alebo závažne chorých pacientov, ktorí dostávali metylénovú modrú ako prídavnú liečbu v dávke 200 alebo 300 mg denne počas obdobia od niekoľkých dní po viac než rok. Devätnásť malo bipolárne (manicko-depresívne) ochorenie a u 14 z týchto 19 sa stav hodnotil ako jednoznačne zlepšený, čo predstavuje 74 percent pacientov s odpoveďou na liečbu. Traja pacienti, ktorých diagnóza bipolárnej poruchy sa považovala za neistú, na liečbu nereagovali.

Tieto výsledky treba vnímať ako podklad na tvorbu hypotéz, nie ako údaje o účinnosti. Chýbala randomizácia, zaslepenie aj štandardizovaná škála a údaje o súbežných liekoch boli neúplné. Údaj 74 percent z otvorenej série pacientov nereagujúcich na liečbu odráža úsudok pozorovateľa a výber pacientov rovnako ako farmakologické pôsobenie.

Naylor a kol. 1986: dvojročná skrížená profylaxia s lítiom

Išlo o najambicióznejšiu z raných štúdií: dvojročnú, dvojito zaslepenú randomizovanú skríženú štúdiu u 31 pacientov s bipolárnym ochorením. Každý účastník mal v náhodnom poradí dostávať 300 mg denne počas jedného roka a 15 mg denne počas druhého roka. Dávka 15 mg slúžila ako porovnávacia liečba, zvolená najmä preto, že zafarbenie moču znemožňovalo zaslepenie so skutočne neúčinným placebom. Zásadné je, že každý účastník po celý čas pokračoval v užívaní lítia, takže od začiatku išlo o prídavnú profylaxiu.

Oba roky dokončilo sedemnásť z 31 účastníkov. U tých, ktorí štúdiu dokončili, boli depresívne príznaky počas roka s dávkou 300 mg významne menej závažné než počas roka s dávkou 15 mg, zatiaľ čo závažnosť manických príznakov sa medzi dávkami nelíšila. Počas štúdie sa uvádzala nižšia miera hospitalizácií než pred ňou, hoci Aldov neskorší prehľad poznamenáva, že to platilo aj počas období s dávkou 15 mg, čo komplikuje interpretáciu. Samotní výskumníci upozornili na slabiny: malý súbor, 45 percent účastníkov, ktorí štúdiu nedokončili, jednoduché hodnotiace škály, pochybné zaslepenie a neistotu, či bola dávka 15 mg farmakologicky neúčinná. Táto posledná obava sa ukázala ako prezieravá, ako je opísané nižšie.

Naylorova štúdia nízkej dávky pri depresii: prečo mohlo byť „placebo“ účinné

Následné trojtýždňové, dvojito zaslepené porovnanie skúmalo 15 mg denne oproti neúčinnému placebu u 35 pacientov so závažným depresívnym ochorením a zistilo, že metylénová modrá bola významne účinnejšia. Išlo o súbor s prevažne unipolárnou depresiou, nie o štúdiu bipolárnej poruchy, takže patrí medzi všeobecné dôkazy o depresii, nie medzi dôkazy o bipolárnej poruche. Pre čitateľov zaujímajúcich sa o bipolárnu poruchu má metodologický význam: dávka 15 mg použitá ako porovnávacia liečba v oboch skrížených štúdiách sama prekonala neúčinné placebo. Každý rozdiel medzi liečbami meraný oproti dávke 15 mg preto pravdepodobne podhodnocuje celý rozdiel oproti nepodávaniu látky a zároveň znamená, že ani jedna historická štúdia nemala skutočné placebové rameno.

Alda a kol. 2017: moderná skrížená štúdia prídavnej liečby

Doteraz najdôslednejšia štúdia randomizovala 37 dospelých s bipolárnou poruchou typu I alebo II a reziduálnymi príznakmi na metylénovú modrú v dávke 195 mg denne oproti 15 mg denne, pričom každá dávka sa podávala 13 týždňov v skríženom usporiadaní. Výslovne išlo o prídavnú liečbu: každý účastník bol najmenej tri mesiace stabilizovaný na lamotrigíne a pokračoval v jeho užívaní; lítium, divalproex, antipsychotiká a antidepresíva boli povolené v stabilných dávkach. Štúdia je indexovaná pod PubMed 27284082. Východiskové príznaky boli mierne až stredne závažné, s priemerným skóre Hamiltonovej škály depresie približne 7.6 a skóre Montgomeryho-Åsbergovej škály približne 12.7.

Výsledky meraní depresie a úzkosti boli priaznivejšie pri dávke 195 mg. U účastníkov, ktorí štúdiu dokončili, bola veľkosť účinku približne 0.71 na Hamiltonovej škále depresie, 0.80 na Montgomeryho-Åsbergovej škále a 0.79 na Hamiltonovej škále úzkosti, pričom všetky boli štatisticky významné. Analýza so prenesením posledného pozorovania do ďalších časových bodov u všetkých 37 pacientov priniesla podobné významné výsledky. Skóre mánie zostalo nízke a stabilné bez účinku liečby a súbor kognitívnych testov nepreukázal významný prínos v meraniach verbálnej pamäti, exekutívnych funkcií ani pozornosti. Desať účastníkov odstúpilo z dôvodov zahŕňajúcich zhoršenie bipolárnych príznakov, úzkosť, zadržiavanie tekutín a odvolanie súhlasu. Nežiaduce účinky zahŕňali najmä prechodné pálenie pri močení, tráviace ťažkosti a bolesť hlavy.

Tabuľka klinických štúdií: čo sa skutočne skúmalo

Poctivé čítanie vzorca výsledkov

Aj po zohľadnení obmedzení zostávajú tri pozorovania. Po prvé, smer účinku je konzistentný: depresívne a reziduálne príznaky sa pri vyššej dávke zlepšili v oboch kontrolovaných štúdiách bipolárnej poruchy, pričom v modernej štúdii boli veľkosti účinku stredné. Po druhé, nič v tejto literatúre nepodporuje tvrdenie o antimanickom účinku. Štúdia zameraná na mániu mala negatívny výsledok a skrížené štúdie nezistili rozdiel v mánii. To znamená neprítomnosť antimanickej účinnosti, nie dôkaz stabilizácie nálady na oboch póloch. Po tretie, neobjavil sa signál mánie vzniknutej počas liečby, no toto tvrdenie má malú váhu. Východiskové skóre mánie bolo blízke nule a počty pacientov vystavených liečbe sa pohybovali v desiatkach, takže tieto štúdie nemohli zachytiť riziko prechodu do mánie klinicky významnej veľkosti. Správna formulácia je, že sa nepozoroval signál prechodu do mánie, nie že sa jeho riziko vylúčilo.

Zdôrazniť treba dva metodologické problémy, pretože sa týkajú celej dôkazovej základne. Zaslepenie bolo v každej skríženej štúdii narušené samotným dizajnom, keďže metylénová modrá farbí moč a nízka porovnávacia dávka bola zvolená práve na napodobnenie tohto účinku, pričom sa predpokladalo, že je neúčinná. Tento predpoklad sa však nepotvrdil: nízka dávka pri depresii prekonala neúčinné placebo, čo znamená, že rozhodujúce porovnania boli porovnaniami dávok dvoch potenciálne účinných režimov, nie testami lieku oproti placebu. Takto merané veľkosti účinku sa ťažko interpretujú a nemožno ich spájať so štandardnými placebom kontrolovanými štúdiami antidepresív.

Dôležité je dodržať rozsah záverov. Ide o štúdie bipolárnej poruchy s ukazovateľmi zameranými na bipolárnu poruchu a nemali by sa miešať s dôkazmi z iných populácií. Čitatelia, ktorých zaujímajú súvisiace oblasti literatúry, by si mali samostatne pozrieť zistenia o úzkosti, výskum kognície a profil bezpečnosti a interakcií, pretože každá z nich zahŕňa odlišné dizajny štúdií a aspekty rizika.

Bezpečnostný kontext pri polyfarmácii bipolárnej poruchy

Dve upozornenia sú priamo relevantné pre pacientov s bipolárnou poruchou, ktorým sa bežne predpisujú sérotonergné látky. Metylénová modrá a jej metabolit Azure B sú silné reverzibilné inhibítory MAO-A a súbežné podávanie s SSRI, SNRI a inými sérotonergnými liekmi môže vyvolať sérotonínový syndróm. Takmer všetky publikované prípady toxicity zahŕňali intravenóznu metylénovú modrú a moderná štúdia bipolárnej poruchy umožnila užívanie antidepresív u 20 z 37 účastníkov bez sérotonergnej príhody. Táto malá skúsenosť však neprevažuje nad upozornením na interakciu a aktuálne informácie o intravenóznom prípravku obsahujú v tejto súvislosti zvýraznené rámčekové varovanie. Osobitne je kontraindikáciou nedostatok glukóza-6-fosfátdehydrogenázy, pretože metylénová modrá môže vyvolať hemolýzu; moderná štúdia takýchto pacientov vylúčila. Každý, kto tieto látky kombinuje, potrebuje lekársky dohľad; ide o farmakológiu so skutočnými rizikami, nie o neškodnú interakciu doplnkov.

Kde sa táto otázka nachádza dnes

Literatúra o metylénovej modrej pri bipolárnej poruche je malá, stará a naznačuje možný prínos; dopĺňa ju jedna solídna moderná pilotná štúdia. Poctivé zhrnutie: metylénová modrá ako prídavná liečba v dávke približne 195 až 300 mg denne v malých súboroch opakovane zmiernila depresívne a reziduálne príznaky, raz ukázala signál zlepšenia úzkosti, nepreukázala kognitívny prínos ani antimanický účinok a neukázala signál prechodu do mánie, ktorý by tieto veľkosti súborov dokázali zachytiť. Väčšie štúdie so skutočnou placebovou kontrolou, populáciami s akútnou bipolárnou depresiou, vopred stanoveným sledovaním prechodu do mánie a primeranými postupmi zaslepenia sa neuskutočnili. Kým sa tak nestane, metylénová modrá v tomto kontexte zostáva skúmanou prídavnou liečbou: dosť zaujímavou na ďalší výskum, no s príliš skromnými dôkazmi na vyvodzovanie záverov.