Albastrul de metilen și tulburarea bipolară: analiza cercetării clinice

Pe scurt

Albastrul de metilen este studiat în tulburarea bipolară de mai mult timp decât își imaginează majoritatea oamenilor, începând din anii 1970, când cercetătorii căutau alternative și tratamente adjuvante la litiu. Baza totală de dovezi este restrânsă: o serie deschisă de cazuri, două studii controlate mai vechi și un studiu modern randomizat, cu design încrucișat. Semnalul consecvent observat în toate este ameliorarea simptomelor depresive și reziduale atunci când albastrul de metilen a fost adăugat tratamentului existent. Niciun studiu nu a demonstrat un efect antimaniacal și niciunul nu a evidențiat un semnal clar de viraj maniacal, deși eșantioanele au fost mult prea mici pentru a clarifica problema virajului. Oricine evaluează acest compus ar trebui să interpreteze aceste cercetări ca studii ale tratamentului adjuvant, nu ca dovezi pentru monoterapie, și să ia în considerare avertismentele privind interacțiunile înainte de a trage concluzii practice.

De ce tulburarea bipolară a atras atenția de la început

Raționamentul nu a fost niciodată acela că albastrul de metilen ar semăna cu un stabilizator convențional al dispoziției. Structural, acesta seamănă cu fenotiazinele, iar primii cercetători au presupus că ar putea reduce vanadatul plasmatic la o formă mai puțin activă, modificând activitatea ATPazei sodiu-potasiu implicate în alternanța stărilor afective. Pentru a demonstra conceptul, Naylor și colegii săi au tratat doi pacienți cu alternanță continuă a episoadelor afective și au observat perioade eutimice mai lungi, ceea ce a motivat toate cercetările ulterioare. Prezentarea istorică realizată de Howland despre albastrul de metilen în psihiatrie plasează această cercetare în context, urmărind evoluția compusului de la precursor al fenotiazinelor la substanță psihotropă experimentală.

Cercetările mecanistice ulterioare au reformulat raționamentul în jurul funcției mitocondriale și al echilibrului redox. Disfuncția mitocondrială a fost implicată în tulburarea bipolară prin studii familiale, rezultate privind expresia genică post-mortem și modele animale precum șoarecele mutant POLG1, al cărui fenotip asemănător tulburării bipolare răspunde parțial la litiu. Sinteza din 2019 a lui Alda despre albastrul de metilen în tulburările neuropsihiatrice susține că abilitatea compusului de a transporta electroni dincolo de punctele blocate ale lanțului de transport al electronilor, reducând eliberarea speciilor reactive de oxigen, îi conferă valoare euristică drept modulator mitocondrial. O altă sinteză despre albastrul de metilen ca posibil antidepresiv adaugă tabloului mecanistic inhibarea MAO-A, blocarea sintazei oxidului nitric și a guanilat-ciclazei, precum și efectele antiinflamatoare. Totuși, mecanismele sunt ipoteze. Întrebarea clinică este ce au măsurat studiile și în ce condiții.

Studiile, unul câte unul

Seria de cazuri Narsapur și Naylor: pacienți refractari, tratament deschis

Primul raport a fost o serie necontrolată de 24 de pacienți cu boală cronică sau severă, cărora li s-a administrat albastru de metilen ca tratament suplimentar, în doze de 200 sau 300 mg zilnic, pe perioade de la câteva zile la peste un an. Nouăsprezece aveau tulburare bipolară (maniaco-depresivă), iar la 14 dintre acești 19 s-a apreciat o ameliorare certă, reprezentând o proporție de răspuns de 74 la sută. Trei pacienți al căror diagnostic bipolar era considerat incert nu au răspuns.

Considerați aceste rezultate drept o sursă de ipoteze, nu date privind eficacitatea. Nu au existat randomizare, orbire sau o scală standardizată, iar medicația de fond a fost raportată incomplet. Un procent de 74 la sută dintr-o serie deschisă de pacienți refractari reflectă aprecierea observatorului și selecția pacienților la fel de mult ca farmacologia.

Naylor și colab. 1986: profilaxie de doi ani cu design încrucișat, asociată litiului

Acesta a fost cel mai ambițios dintre studiile timpurii: un studiu randomizat, dublu-orb, cu design încrucișat, desfășurat pe parcursul a doi ani la 31 de pacienți cu tulburare bipolară. Fiecare participant urma să primească 300 mg zilnic timp de un an și 15 mg zilnic în celălalt an, în ordine aleatorie. Doza de 15 mg a servit drept comparator, fiind aleasă în principal deoarece colorarea urinei făcea imposibilă orbirea cu un placebo cu adevărat inert. Esențial este că fiecare participant a continuat tratamentul cu litiu pe toată durata studiului, deci a fost vorba de profilaxie adjuvantă de la început.

Șaptesprezece dintre cei 31 au finalizat ambii ani. La cei care au încheiat studiul, simptomele depresive au fost semnificativ mai puțin severe în anul cu 300 mg decât în anul cu 15 mg, în timp ce severitatea simptomelor maniacale nu a diferit între doze. Ratele de internare au fost raportate ca fiind mai mici în timpul studiului decât înaintea acestuia, deși sinteza ulterioară a lui Alda menționează că acest lucru s-a aplicat și perioadelor cu 15 mg, ceea ce complică interpretarea. Cercetătorii înșiși au semnalat punctele slabe: eșantion mic, o rată de abandon de 45 la sută, scale de evaluare simple, orbire îndoielnică și incertitudine privind caracterul farmacologic inert al dozei de 15 mg. Această ultimă preocupare s-a dovedit întemeiată, după cum este descris mai jos.

Studiul Naylor cu doză mică în depresie: de ce „placebo” ar fi putut fi activ

O comparație ulterioară, dublu-orb, de trei săptămâni, a testat 15 mg zilnic față de un placebo inert la 35 de pacienți cu depresie severă și a constatat că albastrul de metilen a fost semnificativ superior. Aceasta a fost o cohortă cu depresie predominant unipolară, nu un studiu în tulburarea bipolară, astfel încât aparține dovezilor generale privind depresia, nu categoriei bipolare. Importanța sa pentru cititorii interesați de tulburarea bipolară este metodologică: doza de 15 mg folosită drept comparator în ambele studii cu design încrucișat se dovedise ea însăși superioară unui placebo inert. Prin urmare, orice diferență de tratament măsurată față de 15 mg subestimează probabil diferența completă față de absența tratamentului, însemnând totodată că niciunul dintre studiile istorice nu a avut un braț placebo veritabil.

Alda și colab. 2017: studiul modern de tratament adjuvant cu design încrucișat

Cel mai riguros studiu de până acum a randomizat 37 de adulți cu tulburare bipolară de tip I sau II și simptome reziduale la albastru de metilen 195 mg zilnic față de 15 mg zilnic, fiecare timp de 13 săptămâni, într-un design încrucișat. Acesta a fost explicit un tratament adjuvant: fiecare participant fusese stabil sub tratament cu lamotrigină timp de cel puțin trei luni și l-a continuat, fiind permise litiul, divalproexul, antipsihoticele și antidepresivele în doze stabile. Studiul este indexat la PubMed 27284082. Simptomele inițiale au fost ușoare până la moderate, cu scoruri medii pe scala Hamilton pentru depresie de aproximativ 7.6 și scoruri Montgomery-Asberg de aproximativ 12.7.

Rezultatele au favorizat doza de 195 mg la evaluările depresiei și anxietății. La cei care au încheiat studiul, mărimile efectului au fost de aproximativ 0.71 pe scala Hamilton pentru depresie, 0.80 pe scala Montgomery-Asberg și 0.79 pe scala Hamilton pentru anxietate, fiecare fiind semnificativă statistic; analiza cu imputarea ultimei observații disponibile, efectuată la toți cei 37 de pacienți, a produs rezultate semnificative similare. Scorurile de manie au rămas scăzute și stabile, fără efect al tratamentului, iar bateria de teste cognitive nu a evidențiat beneficii semnificative asupra memoriei verbale, funcției executive sau atenției. Zece participanți s-au retras din motive care au inclus agravarea simptomelor bipolare, anxietatea, retenția de lichide și retragerea consimțământului. Efectele adverse au constat în principal în senzație tranzitorie de arsură la urinare, tulburări gastrointestinale și cefalee.

Tabelul studiilor clinice: ce s-a testat efectiv

Interpretarea onestă a tiparului

Trei observații rămân valabile în ciuda limitărilor. În primul rând, direcția efectului este consecventă: simptomele depresive și reziduale s-au ameliorat la doza mai mare în ambele studii controlate în tulburarea bipolară, cu mărimi moderate ale efectului în studiul modern. În al doilea rând, nimic din această literatură nu susține o afirmație privind efectul antimaniacal. Studiul dedicat maniei a avut un rezultat negativ, iar studiile cu design încrucișat nu au constatat diferențe privind mania, ceea ce înseamnă absența eficacității antimaniacale, nu dovada stabilizării dispoziției la ambii poli. În al treilea rând, nu a apărut niciun semnal de manie indusă de tratament, dar această afirmație are o greutate redusă. Scorurile inițiale de manie au fost aproape de zero, iar eșantioanele expuse au numărat doar câteva zeci de persoane, astfel încât aceste studii nu ar fi putut detecta un risc de viraj de o amploare relevantă clinic. Formularea corectă este că nu s-a observat niciun semnal de viraj, nu că riscul de viraj a fost exclus.

Două probleme metodologice merită subliniate, deoarece afectează întreaga bază de dovezi. Orbirea a fost compromisă structural în fiecare studiu cu design încrucișat, deoarece albastrul de metilen colorează urina, iar comparatorul cu doză mică a fost ales tocmai pentru a reproduce acest efect, fiind presupus inactiv. Iar această presupunere nu s-a confirmat: doza mică a fost superioară unui placebo inert în depresie, ceea ce înseamnă că diferențele esențiale au provenit din comparații între două scheme potențial active, nu din teste între medicament și placebo. Mărimile efectului măsurate în acest mod sunt dificil de interpretat și nu pot fi agregate cu cele din studiile standard cu antidepresive controlate cu placebo.

Respectarea domeniului de aplicare este importantă aici. Acestea sunt studii în tulburarea bipolară, cu criterii de evaluare specifice acesteia, și nu trebuie amestecate cu dovezi provenite de la alte populații. Cititorii interesați de literatura din domenii apropiate ar trebui să consulte separat rezultatele privind anxietatea, cercetarea privind cogniția și profilul de siguranță și interacțiuni, deoarece fiecare implică designuri de studiu și considerente de risc diferite.

Contextul de siguranță în polimedicația pentru tulburarea bipolară

Două avertismente sunt direct relevante pentru pacienții cu tulburare bipolară, cărora li se prescriu frecvent medicamente serotoninergice. Albastrul de metilen și metabolitul său Azure B sunt inhibitori reversibili puternici ai MAO-A, iar administrarea concomitentă cu ISRS, IRSN și alte medicamente serotoninergice poate declanșa sindromul serotoninergic. Aproape toate cazurile publicate de toxicitate au implicat albastru de metilen intravenos, iar studiul modern în tulburarea bipolară a permis antidepresive la 20 dintre cei 37 de participanți fără apariția unui eveniment serotoninergic, dar această experiență limitată nu anulează avertismentul privind interacțiunea; informațiile actuale ale produsului intravenos includ un avertisment încadrat într-un chenar pe această temă. Separat, deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază reprezintă o contraindicație, deoarece albastrul de metilen poate declanșa hemoliza, iar studiul modern a exclus astfel de pacienți. Oricine combină aceste medicamente are nevoie de supraveghere medicală; este vorba de farmacologie cu riscuri reale, nu de o interacțiune benignă între suplimente.

Unde ne lasă aceste date

Literatura despre albastrul de metilen în tulburarea bipolară este restrânsă, veche și sugestivă, completată de un studiu-pilot modern solid. Rezumatul onest: albastrul de metilen administrat ca adjuvant, la aproximativ 195 până la 300 mg zilnic, a ameliorat în mod repetat simptomele depresive și reziduale în eșantioane mici, a evidențiat o singură dată un semnal privind anxietatea, nu a demonstrat beneficii cognitive, nu a demonstrat un efect antimaniacal și nu a evidențiat niciun semnal de viraj maniacal pe care aceste dimensiuni ale eșantioanelor l-ar fi putut detecta. Nu au fost efectuate studii mai mari, cu un control placebo veritabil, populații cu depresie bipolară acută, monitorizare prestabilită a virajului maniacal și proceduri adecvate de orbire. Până la realizarea lor, albastrul de metilen rămâne un adjuvant experimental în acest context, suficient de interesant pentru a fi studiat în continuare, dar cu o bază de dovezi mult prea restrânsă pentru a susține concluzii.