Colutório de azul de metileno para mucosite: o que mostrou um ensaio sobre dor oncológica

A mucosite associada ao tratamento oncológico é um conceito específico. A quimioterapia ou o condicionamento para transplante lesionam o revestimento da boca, formam-se úlceras e as terminações nervosas expostas tornam dolorosos o ato de comer, engolir e falar. Na escala de mucosite da OMS descrita nas orientações de cuidados de suporte, o grau 2 ainda permite alimentos sólidos, enquanto o grau 3 restringe o doente a líquidos. O controlo da dor e a cicatrização dos tecidos são resultados distintos. Um colutório pode melhorar o primeiro sem alterar o segundo.

Esta distinção estrutura o melhor teste disponível em seres humanos de um colutório de azul de metileno para esta utilização: um ensaio aleatorizado de fase 2 realizado em 2022 no MD Anderson, publicado na BMC Medicine como um estudo sobre dor intratável causada por mucosite. Não testou azul de metileno para úlceras orais em geral, infeção da garganta, candidíase oral nem utilização diária de colutório. Testou uma solução formulada específica, utilizada de uma forma específica, para dor refratária.

O que o ensaio testou

O desenho é simples: adicionar uma solução tópica aos cuidados habituais, mantê-la em contacto com o tecido doloroso, cuspi-la, repetir de acordo com um horário e medir a dor e a função às 48 horas.

Adultos com mucosite dolorosa apesar dos cuidados convencionais foram aleatorizados para terapêutica convencional isolada (n = 16) ou terapêutica convencional mais azul de metileno a 0.025% (n = 15), 0.05% (n = 14) ou 0.1% (n = 15). Dos 69 participantes, 60 concluíram o tratamento. O relatório completo do ensaio refere ocultação simples relativamente à concentração, mas o grupo de controlo não recebeu qualquer solução azul, pelo que a comparação com os cuidados habituais não foi, na prática, cega. Não houve grupo placebo, o que os autores indicam como uma limitação.

A população estava gravemente afetada. Entre os participantes que concluíram o estudo, 72% tinham sido submetidos a transplante de células estaminais e os restantes a quimioterapia sistémica ou terapêutica CAR-T. À entrada, 90% tinham mucosite de grau 3 segundo a OMS e 10% de grau 2, com uma mediana de 6 dias de dor já presente. O artigo não apresenta os diagnósticos oncológicos discriminados por tipo, pelo que não se podem associar ao estudo alegações específicas para cada tipo de cancro.

Cada doente recebeu da farmácia de investigação um frasco manipulado de 100 mL: tomar 6 a 10 mL, mantê-los nas áreas dolorosas durante 5 minutos, bochechando e gargarejando, cuspir sem engolir, aguardar antes de enxaguar a boca ou comer e repetir a cada 6 horas durante cerca de 2 dias. Os cuidados de base continuaram e podiam incluir higiene oral, solução de lidocaína, elixir oral composto contendo nistatina, preparações de difenidramina-antácido e opioides sistémicos.

O desfecho primário publicado foi a alteração da dor numa escala de 11 pontos (0 para ausência de dor, 10 para a pior dor) desde o valor inicial até ao dia 2. A função oral utilizou uma pontuação de carga de 0 a 6 que somava comer, engolir e falar, sendo cada item classificado como possível, difícil ou impossível. O grau da OMS foi registado apenas no momento da inclusão e não foi acompanhado em série.

Resumo do desenho e dos resultados do ensaio

Esta tabela mantém separados três conceitos: dor, função oral e efeitos adversos. A cicatrização, a eliminação de infeção e a redução da utilização de opioides não foram estabelecidas neste estudo.

Em comparação com os cuidados habituais, a redução da dor atingiu o limiar convencional para as concentrações de 0.025% e 0.1%, mas ficou no limite para 0.05% (P = .0506). As três concentrações da solução não diferiram entre si, pelo que o ensaio não identifica uma concentração ótima.

O que este ensaio não testou

Um leitor vê um resultado positivo para a dor e estende-o a um conceito próximo. Cada uma das extensões abaixo necessita do seu próprio ensaio.

Primeiro, o tratamento de infeções. O ensaio mediu a dor e a função na mucosite associada à quimioterapia. Não testou infeções orais bacterianas, fúngicas ou virais, placa bacteriana, gengivite nem frescura habitual do hálito. A utilização, como tratamento de base, de uma preparação contendo nistatina não transforma a solução experimental num antifúngico. A nossa visão geral que distingue as aftas comuns da mucosite oncológica mantém estas indicações separadas.

Segundo, a utilização geral de colutório de azul de metileno. Os participantes tinham mucosite refratária de grau 2 a 3 e estavam sob cuidados oncológicos. Não foram estudados voluntários saudáveis, aftas comuns nem dor de garganta. Este limite também é abordado no nosso guia sobre alegações relativas à boca e à garganta.

Terceiro, a cicatrização da mucosa. Sem classificação seriada nem medição das úlceras, uma pontuação de dor mais baixa não pode demonstrar que o tecido fechou mais cedo. Os autores são explícitos neste ponto.

Quarto, azul de metileno engolido. Os doentes cuspiam a solução. A absorção sistémica, as interações medicamentosas e as toxicidades do corante engolido não corresponderam à exposição testada. Cuspir em vez de engolir faz parte da intervenção, não é um pormenor menor.

Por que razão uma solução de venda a retalho não é intercambiável

Uma formulação de estudo e um frasco de venda a retalho podem ter a mesma cor e, ainda assim, diferir em todas as propriedades que determinam o efeito e o risco: concentração, volume, tempo de contacto, excipientes, qualidade microbiológica e instruções. Este ensaio utilizou concentrações manipuladas de cerca de 0.25 a 1 mg por mL, contacto cronometrado de 5 minutos e administração a cada 6 horas. Um produto de venda a retalho com uma concentração diferente, um bochecho breve ou instruções para engolir não reproduz nenhuma dessas condições.

Os frascos do ensaio provinham de uma farmácia de investigação. O azul de metileno de venda a retalho varia em grau e testes, e erros de concentração numa boca ulcerada não são irrelevantes. A comparação exige a concentração exata, a lista completa de ingredientes e um certificado que abranja a solução final, e não apenas a matéria-prima. A nossa explicação sobre testes da solução final descreve esse documento.

Os investigadores propuseram um efeito analgésico tópico sobre as fibras da dor expostas, possivelmente acompanhado de sinalização anti-inflamatória local, e observaram que a solução não eliminou o paladar nem o reflexo nauseoso como faria um anestésico convencional. Essa hipótese torna plausível o alívio sintomático. Não demonstra que qualquer líquido azul funcione em qualquer lesão oral.

Contexto e limites de segurança

A tolerabilidade a curto prazo neste grupo selecionado não estabelece segurança geral. O ensaio excluiu deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase, gravidez, amamentação e mucosite relacionada com radioterapia. O azul de metileno sistémico apresenta uma interação grave associada à síndrome serotoninérgica com medicamentos serotoninérgicos, risco de hemólise na deficiência de G6PD e precauções na gravidez. A medida em que o risco sistémico se aplica a uma solução corretamente cuspida não está bem quantificada, pelo que a revisão da medicação é importante.

É de esperar uma descoloração azul temporária, deve ser comunicado o ardor que persista para além da primeira utilização e uma solução destinada a ser cuspida não deve ser transformada numa dose para engolir sem avaliação clínica.

O acompanhamento da eficácia na análise publicada foi de 48 horas; a vigilância de segurança prolongou-se até 30 dias. A amostra era pequena, os tratamentos de base variaram e o controlo não foi cego. O resultado constitui um sinal de fase 2 para controlo de sintomas, não um padrão de tratamento. O nosso guia para interpretar investigação sobre azul de metileno mostra como verificar a aleatorização, a ocultação, os desfechos e o acompanhamento antes de agir com base num único ensaio.

Questões a colocar à equipa de oncologia

A dor causada por mucosite já dispõe de cuidados de suporte estabelecidos, e qualquer solução experimental deve ser discutida no âmbito desse plano. Entre as questões úteis incluem-se qual é o grau de mucosite presente, que medidas convencionais já estão a ser utilizadas, que medicamentos podem interagir com o azul de metileno, se o estado de G6PD é conhecido e que resultado definiria sucesso ou interrupção (pontuação da dor, capacidade de engolir líquidos ou efeito adverso). Leve a referência exata do ensaio e os detalhes da formulação, em vez de uma alegação geral sobre um produto. A nossa lista de verificação para discussão com o médico enumera os detalhes do produto e do estudo que vale a pena imprimir.

O conceito estudado é, portanto, limitado: uma solução manipulada, cuspida e repetida frequentemente reduziu a dor refratária causada por mucosite e melhorou a capacidade de comer, engolir e falar ao longo de 2 dias numa pequena comparação não cega, sem demonstrar cicatrização mais rápida, menor necessidade de opioides, tratamento de infeções ou benefício geral como colutório.