Azul de metileno para vasoplegia e choque séptico: o que mostram os ensaios clínicos

Um doente sai do bloco operatório após cirurgia cardíaca com débito cardíaco normal e uma pressão arterial que não se mantém. Noutra cama, um doente com uma infeção grave necessita de doses cada vez maiores de norepinefrina para manter a pressão acima do objetivo. Ambos os casos envolvem vasos que perderam o seu tónus, e ambos levaram intensivistas a experimentar azul de metileno. Este artigo analisa o que os ensaios clínicos realmente testaram e o que encontraram.

Duas distinções estruturam tudo o que se segue. Primeiro, a vasoplegia após cirurgia cardíaca e o choque séptico são doenças diferentes, com desenhos de ensaio diferentes, pelo que cada uma tem a sua própria secção. Segundo, necessitar de menos vasopressor não é o mesmo que sobreviver com maior frequência. A maioria dos ensaios mediu o primeiro resultado; quase nenhum teve dimensão suficiente para esclarecer o segundo.

Porque é que o azul de metileno pode aumentar o tónus vascular

As artérias estreitam-se e dilatam-se à medida que o seu músculo liso contrai e relaxa, e esse diâmetro determina grande parte da resistência vascular sistémica. Um dos sinais de relaxamento vai do óxido nítrico, através da guanilato ciclase solúvel, até ao GMP cíclico, que promove o relaxamento. O azul de metileno interfere com esta via, razão pela qual pode contrariar a vasodilatação profunda do choque. A farmacologia é mais ampla do que um único bloqueio bem definido: em trabalho experimental sobre a síntese de óxido nítrico e o relaxamento vascular, o azul de metileno atuou em mais de um ponto da cadeia de sinalização. Esse trabalho explica um mecanismo plausível. Não permite prever a resposta da pressão arterial de um doente individual.

Todos os ensaios abaixo utilizaram azul de metileno intravenoso num hospital, além dos cuidados intensivos padrão. Nada aqui testa um produto oral tomado em casa.

Vasoplegia após cirurgia cardíaca

Aqui, vasoplegia significa uma redução grave do tónus vascular após circulação extracorporal: pressão baixa e resistência baixa apesar de um débito cardíaco preservado. A evidência aleatorizada para o tratamento da vasoplegia estabelecida assenta, em grande medida, num único ensaio pequeno. Dois outros ensaios testaram azul de metileno antes ou durante a cirurgia para prevenir a vasoplegia, o que constitui uma questão clínica diferente.

No ensaio aleatorizado de Levin e colegas sobre vasoplegia pós-operatória estabelecida, 56 doentes foram distribuídos para receber 1.5 mg/kg por perfusão ao longo de uma hora ou placebo. A vasoplegia resolveu-se rapidamente no grupo tratado, enquanto 8 de 28 doentes que receberam placebo permaneceram vasoplégicos para além de 48 horas, e ocorreram 0 mortes em 28 contra 6 em 28. O resultado relativo à reversão do choque é marcante, mas 56 doentes não permitem estabelecer um efeito na sobrevivência, e a diferença de mortalidade é demasiado frágil para ser generalizada.

Os ensaios de prevenção apontam em direções distintas. No estudo de Ozal e colegas em doentes de alto risco submetidos a bypass coronário, a perfusão pré-operatória reduziu a vasoplegia de 13 em 50 para 0 em 50. Maslow e colegas observaram um efeito intraoperatório de menor duração durante o bypass, enquanto Cho e colegas não encontraram praticamente qualquer vantagem hemodinâmica ou quanto à utilização de vasopressores. A prevenção em doentes cirúrgicos selecionados e o tratamento de resgate da vasoplegia estabelecida devem ser considerados alegações distintas, com evidência distinta.

Choque séptico

O choque séptico combina infeção com insuficiência circulatória persistente após a administração de fluidos, pelo que a norepinefrina se torna a base do tratamento e os ensaios avaliam se o azul de metileno reduz a duração da exposição a catecolaminas. O sinal é mais consistente do que na cirurgia, mas continua a ser heterogéneo, e diz respeito à redução da utilização de vasopressores, não à sobrevivência.

O maior ensaio moderno é o estudo aleatorizado de 2023 de Ibarra-Estrada e colegas sobre azul de metileno adjuvante precoce, no qual 91 adultos analisados receberam uma perfusão de seis horas diariamente durante três doses ou um placebo correspondente, além de norepinefrina, hidrocortisona e vasopressina conforme indicado. O tempo mediano até à suspensão dos vasopressores foi de 69 horas contra 94 horas, enquanto a mortalidade e a duração da ventilação foram semelhantes. Os ensaios anteriores eram mais pequenos: o estudo piloto de 20 doentes de Kirov e colegas mostrou grandes reduções das catecolaminas com um bólus de 2 mg/kg seguido de perfusões progressivamente maiores, e Memis e colegas observaram uma pressão arterial média pós-perfusão mais elevada (85 contra 74 mmHg) sem um endpoint de redução de vasopressores. Em contraste, um ensaio controlado por placebo com 72 doentes, de Dong e colegas, não encontrou vantagem significativa na norepinefrina ou na pressão, e uma comparação concluiu que a vasopressina foi superior ao azul de metileno como segundo vasopressor às 12 e 24 horas. O trabalho de determinação de dose de Juffermans e colegas mostrou que a pressão e a resistência aumentavam com a dose, com a diminuição da perfusão esplâncnica como preocupação a 7 mg/kg.

Tabela dos ensaios

IV significa intravenoso. NE significa norepinefrina. MAP significa pressão arterial média. SVR significa resistência vascular sistémica. Cada linha representa uma exposição num estudo, não uma recomendação de tratamento.

Algum destes dados mostra menos mortes?

As análises combinadas pareceram mais favoráveis do que os ensaios individuais, mas as estimativas favoráveis enfraquecem quando examinadas de perto. Uma síntese de 2024 de seis ensaios sobre choque séptico encontrou uma razão de risco de mortalidade a curto prazo de 0.66, mas o efeito deixou de ser significativo quando foram excluídos os ensaios com elevado risco de viés. A síntese mais atual baseada apenas em RCT, abrangendo nove ensaios e 535 doentes, encontrou uma razão de odds para mortalidade aos 28 a 30 dias de 0.73, com um intervalo de confiança de 0.40 a 1.36, o que não é significativo, e a sua análise sequencial de ensaios estimou que seriam necessários 1,773 doentes, face às poucas centenas disponíveis. A conclusão rigorosa é que um benefício na sobrevivência não está comprovado, e não que tenha sido refutado.

Notas de segurança provenientes da evidência hospitalar

Os efeitos comuns nos ensaios foram urina azul ou verde e descoloração da pele, com uma elevação modesta da meta-hemoglobina. Os riscos graves provêm da informação do medicamento intravenoso autorizado, e não das contagens de acontecimentos nos ensaios: síndrome serotoninérgica quando combinado com medicamentos serotoninérgicos ou opioides, contraindicação na deficiência de G6PD devido ao risco de hemólise, leituras falsamente baixas no oxímetro de pulso durante e pouco depois da perfusão e hipertensão como reação adversa notificada. Vários ensaios modernos excluíram doentes com deficiência de G6PD ou exposição recente a medicamentos serotoninérgicos, pelo que as suas tabelas de segurança sem sinais relevantes não medem o risco nesses grupos. Esta evidência também deve ser considerada juntamente com a visão geral das utilizações clínicas e a avaliação de segurança; os leitores pouco familiarizados com o desenho de ensaios podem começar pelo guia para interpretar a investigação sobre azul de metileno.

A vasoplegia e o choque séptico poderão vir a justificar revisões aprofundadas separadas se a evidência aumentar, mas a literatura atual enquadra-se numa única revisão de cuidados intensivos: um efeito vasoconstritor real e de redução da utilização de vasopressores, mais evidente na vasoplegia estabelecida e no choque séptico precoce, sem benefício demonstrado na sobrevivência e com limites de segurança que excluem vários grupos de doentes. Qualquer pessoa com estas condições já se encontra em cuidados intensivos, e o azul de metileno neste contexto é uma decisão de UCI tomada pela equipa responsável pelo tratamento, não um tratamento domiciliário inferido a partir de perfusões hospitalares.