Azul de metileno e deficiência de G6PD: porque o risco importa

O azul de metileno é contraindicado em pessoas com deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase, geralmente abreviada como deficiência de G6PD. A informação de prescrição do PROVAYBLUE identifica a anemia hemolítica como o motivo. Isto significa que os glóbulos vermelhos podem ser destruídos mais rapidamente do que o organismo consegue substituí-los. A mesma deficiência também pode impedir que o medicamento atue como previsto contra a meta-hemoglobinemia.

Estes problemas estão relacionados. O azul de metileno necessita de uma fonte de poder redutor no interior do glóbulo vermelho. A G6PD ajuda a manter essa fonte, de que a célula também necessita para se proteger contra danos oxidativos. A pureza de um produto não corrige uma deficiência enzimática na pessoa que o recebe.

O que faz a G6PD num glóbulo vermelho

A G6PD é uma enzima da via das pentoses-fosfato, uma via de processamento da glucose. Um dos produtos desta via é o NADPH, uma molécula que doa eletrões a outras reações. Esses eletrões permitem que vários processos de proteção continuem a funcionar.

A diretriz do CPIC sobre medicamentos e genótipo de G6PD explica porque é que isto é particularmente importante nos glóbulos vermelhos: a fonte disponível de NADPH nestas células é a via das pentoses-fosfato. A G6PD e outra enzima, a 6-fosfogluconato desidrogenase, geram NADPH nessa via. Uma atividade reduzida da G6PD limita a capacidade da célula para responder quando o stress oxidativo aumenta.

Uma das utilizações protetoras do NADPH é a reciclagem da glutationa. A glutationa redutase utiliza NADPH para restaurar a glutationa reduzida, que ajuda a glutationa peroxidase a remover peróxidos. A descrição da via dos glóbulos vermelhos da PharmGKB relaciona estas reações. Sem capacidade redutora suficiente, os oxidantes podem danificar a hemoglobina e a célula que a contém.

A deficiência de G6PD diz, portanto, respeito à capacidade de resistir a um estímulo adverso. Não significa que todas as pessoas afetadas tenham anemia contínua ou se sintam doentes todos os dias.

Porque é que o azul de metileno depende da mesma fonte

A hemoglobina contém normalmente ferro no estado ferroso, Fe²⁺. A oxidação altera-o para o estado férrico, Fe³⁺, produzindo meta-hemoglobina. O ferro nesse estado alterado não consegue ligar-se normalmente ao oxigénio. Quando se acumula em excesso, o fornecimento de oxigénio fica comprometido.

O azul de metileno pode ajudar a reverter esta alteração, mas existe um passo intermédio importante. No interior da célula, a redução dependente de NADPH converte o azul de metileno em leucoazul de metileno. O leucoazul de metileno reduz depois a meta-hemoglobina, reconduzindo-a a hemoglobina funcional. Esta sequência é descrita no mecanismo de ação indicado no rótulo do medicamento.

Existe também uma via distinta e normal de manutenção celular: a redutase do citocromo b5 dependente de NADH é responsável pela maior parte da redução basal da meta-hemoglobina. NADH e NADPH são moléculas diferentes. A deficiência de G6PD não desativa simplesmente todas as vias de manutenção da hemoglobina. O problema torna-se particularmente importante quando a exposição a um oxidante aumenta a exigência e é introduzido azul de metileno. O nosso guia sobre azul de metileno para a meta-hemoglobinemia explica o contexto clínico.

Duas consequências de NADPH insuficiente

Figura 1. Mapa simplificado de dependências. As setas que ligam os blocos das vias indicam suporte a um processo; não representam um conjunto completo de reações químicas. No ramo do medicamento, o leucoazul de metileno fornece poder redutor para a conversão de Fe³⁺ em Fe²⁺. O próprio azul de metileno pode aumentar o stress oxidativo. Esta ilustração conceptual combina a informação de prescrição e a via da PharmGKB indicada na ligação.

As recomendações da EHA e da EuroBloodNet identificam tanto uma eficácia reduzida como potenciais efeitos nocivos na deficiência de G6PD:

1. O tratamento pode falhar. NADPH insuficiente pode limitar a conversão do azul de metileno na sua forma redutora, deixando a meta-hemoglobina inadequadamente corrigida.
2. A lesão oxidativa pode aumentar. O próprio azul de metileno é um oxidante. Numa célula vulnerável, pode contribuir para a hemólise e agravar a meta-hemoglobinemia.

Estes resultados podem coexistir: menos glóbulos vermelhos intactos e transporte de oxigénio menos eficaz nas células que permanecem. É por isso que uma resposta inadequada não é motivo para uma pessoa continuar a adicionar azul de metileno por iniciativa própria.

Porque é que sentir-se bem não demonstra segurança

Segundo a MedlinePlus Genetics, muitas pessoas com deficiência de G6PD não apresentam sintomas e não sabem que têm a condição. Infeções, determinados medicamentos e outros fatores desencadeantes de stress oxidativo podem revelar esta vulnerabilidade. Embora a condição esteja associada a hereditariedade ligada ao cromossoma X e seja mais comum no sexo masculino, as mulheres também podem apresentar uma deficiência clinicamente relevante.

Um pormenor experimental útil ilustra a diferença entre condições de repouso e situações de stress. Num estudo de 1996 de Bozzi, Parisi e Strom, glóbulos vermelhos humanos recém-colhidos com deficiência grave de G6PD apresentavam níveis de glutationa reduzida próximos dos observados em células normais. Após uma exposição experimental a peróxido, contudo, as células deficientes apresentaram uma perda acentuada de glutationa e uma recuperação comprometida em comparação com células normais. Estas foram experiências laboratoriais em células sanguíneas, não um ensaio destinado a estabelecer uma dose segura de azul de metileno. O resultado ajuda a explicar porque é que um valor basal aparentemente normal pode não prever a capacidade de resistência durante uma exposição.

O que fazer com esta informação

Se tiver um diagnóstico de deficiência de G6PD, informe o médico ou farmacêutico antes de se considerar a utilização de azul de metileno. A diretriz do CPIC classifica o azul de metileno como um medicamento de alto risco. A descrição de uma dose baixa por parte de um vendedor ou uma exposição anterior sem incidentes não constitui autorização para ignorar a contraindicação.

Se não tiver a certeza do seu estado relativamente à G6PD, leve para a consulta quaisquer resultados anteriores de G6PD e antecedentes familiares relevantes. Uma hemólise recente ou uma transfusão de sangue podem afetar a interpretação de um resultado enzimático. O guia laboratorial sobre o teste de G6PD explica o teste e as suas limitações; um hemograma de rotina, por si só, não responde à mesma questão. O estado da G6PD é também apenas uma parte da avaliação mais ampla da segurança do azul de metileno.

Após uma exposição, o aparecimento de fraqueza acentuada, falta de ar, icterícia, urina escura ou batimento cardíaco acelerado justifica uma avaliação médica rápida. Dificuldade respiratória grave, dor no peito, colapso ou confusão exigem cuidados de emergência. Leve a embalagem do produto ou os respetivos dados, incluindo concentração, quantidade e momento da exposição. Não utilize apenas a cor da urina para determinar se está a ocorrer destruição dos glóbulos vermelhos.

Quando ocorre meta-hemoglobinemia numa pessoa com deficiência de G6PD, a escolha do tratamento cabe à equipa de emergência. As recomendações de especialistas discutem alternativas, incluindo ácido ascórbico e, em casos graves, transfusão de permuta. Estas opções não são remédios caseiros intercambiáveis: o ácido ascórbico atua mais lentamente, e o fornecimento de oxigénio ao doente, a hemólise e o estado clínico determinam o apoio necessário.