Codzienne i długotrwałe stosowanie błękitu metylenowego: co zbadano?

Badania nie ustalają ogólnego schematu codziennego stosowania błękitu metylenowego u zdrowych dorosłych. Badano powtarzaną ekspozycję u ludzi, w tym w niewielkim, sześciomiesięcznym badaniu psychiatrycznym. Istnieją również dłuższe badania dotyczące pokrewnej, ale chemicznie odmiennej formulacji. Żadna z tych kategorii nie dowodzi, że bliżej nieokreślony roztwór sprzedawany detalicznie jest bezpieczny lub korzystny przy stosowaniu bezterminowym.

Przydatniejsze pytanie jest bardziej precyzyjne niż „Czy ktokolwiek badał to długoterminowo?”. Brzmi ono: jaka substancja, podawana jaką drogą, komu, przez jak długi czas i z pomiarem jakich wyników?

Osobno oceniaj okres ekspozycji i okres obserwacji

Okres ekspozycji określa, kiedy podawano leczenie. Okres obserwacji określa, kiedy badacze sprawdzali stan uczestników później. Trzymiesięczna obserwacja po pięciu dniach leczenia nie oznacza trzech miesięcy dawkowania. Podobnie badanie kończące się, gdy myszy osiągają wiek 30 miesięcy, nie musi obejmować 30 miesięcy leczenia.

Grafika okładkowa przedstawia to rozróżnienie schematycznie. Widoczne na niej punkty mają charakter objaśniający i nie są zmierzonymi danymi z badań. Poniższy wykres przedstawia rzeczywisty czas trwania wybranych badań. „Nie zgłoszono osobnego okresu obserwacji” oznacza, że cytowana publikacja nie ustanawia dodatkowego okresu obserwacji bez leczenia; nie oznacza to, że oceniono wszystkie możliwe późniejsze wyniki i że były one prawidłowe.

Wykres czasu trwania badań

Te wiersze nie stanowią wzajemnie zamiennych zaleceń dotyczących dawkowania. Podanie przez zgłębnik doustny dostarcza materiał bezpośrednio do żołądka; woda pitna i pasza umożliwiają inne wzorce spożycia. Infuzja dożylna omija wchłanianie jelitowe. Czas trwania ekspozycji nie eliminuje tych różnic.

Co wynika z powtarzanego stosowania u ludzi

Badanie dotyczące choroby afektywnej dwubiegunowej dostarcza bardziej istotnych informacji o powtarzanym doustnym stosowaniu błękitu metylenowego niż pojedyncze badanie obrazowe mózgu. Jednak tylko 27 z 37 uczestników ukończyło badanie. Uczestnicy mieli chorobę afektywną dwubiegunową, otrzymywali już lamotryginę i byli monitorowani podczas leczenia. W porównaniu zastosowano niższą dawkę błękitu metylenowego, a nie obojętne placebo. Taki projekt nie może ustalić bezpieczeństwa ciągłego stosowania u zdrowych osób ani wiarygodnie wykluczyć rzadkich szkód.

Badanie dotyczące choroby Alzheimera wymaga dodatkowego rozróżnienia. LMTM jest stabilizowaną, zredukowaną formulacją metylotioniniową z innymi przeciwjonami, a nie zwykłym roztworem chlorku błękitu metylenowego. Jego 15-miesięcznego czasu trwania nie należy przedstawiać jako 15 miesięcy testowania konsumenckiego produktu z błękitem metylenowym. W określonej z góry analizie głównej nie wykazano korzyści z wyższych dawek w porównaniu z kontrolą z niską dawką. Zgłaszano zdarzenia niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i układu moczowego oraz spadki stężenia hemoglobiny. Dłuższa obserwacja dostarczyła informacji o bezpieczeństwie; nie wykazała braku ryzyka.

Co wnoszą badania na zwierzętach

Badania na zwierzętach pozwalają analizować tkanki i powtarzane ekspozycje, których badanie u ludzi byłoby trudne. Pokazują również, dlaczego korzystny wynik jednego pomiaru jest niewystarczający.

W 30-dniowym doświadczeniu na szczurach peroksydacja lipidów w wątrobie wzrosła, podczas gdy mierzony parametr w nerkach się obniżył. Kilka pomiarów dotyczących antyoksydantów nie uległo zmianie. Określenie całego badania jako „ochrony antyoksydacyjnej” ukrywałoby tę różnicę zależną od narządu. W czterotygodniowym doświadczeniu na myszach wyższa ekspozycja powodowała większe zmiany mikrobiomu. Badanie nie ustaliło, czy zmiany te utrzymywały się po zaprzestaniu ekspozycji.

Dłuższa ekspozycja również nie prowadziła automatycznie do zamierzonego efektu. Eksperymenty dotyczące starzenia szkieletu nie zapobiegły związanej z wiekiem utracie kości. Ich znaczenie dla twierdzeń dotyczących długowieczności zależy od punktu końcowego: morfologia kości, przeżycie i długość życia człowieka to odrębne zagadnienia.

Przewlekłe badanie National Toxicology Program wykazało aktywność rakotwórczą przy różnych poziomach dowodów w zależności od płci i gatunku. Powiązana dwuletnia publikacja opisywała również niedokrwistość w niektórych eksponowanych grupach. Wyniki te nie pozwalają określić liczbowego ryzyka nowotworu dla schematu stosowania produktu detalicznego u ludzi. Wykluczają jednak traktowanie dwóch lat dawkowania u zwierząt jako jednoznacznego potwierdzenia bezpieczeństwa. Artykuł wyjaśniający dowody dotyczące rakotwórczości omawia te wyniki osobno.

Uzależnienie, odstawienie, tolerancja i stosowanie cykliczne

Terminy te opisują różne zagadnienia.

• Uzależnienie obejmuje upośledzoną kontrolę i dalsze stosowanie pomimo szkód. Powyższe badania nie wykazują zespołu uzależnienia od błękitu metylenowego. Nie były też zaprojektowane tak, aby dowieść braku potencjału do wywoływania zależności u osób stosujących go długoterminowo bez nadzoru.
• Odstawienie oznacza powtarzalny zespół objawów pojawiający się po zmniejszeniu stosowania lub zaprzestaniu przyjmowania substancji. Nie znalazłem kontrolowanych dowodów definiujących charakterystyczny zespół odstawienia błękitu metylenowego. Zmęczenie, lęk lub pogorszenie koncentracji po zaprzestaniu stosowania to zgłoszenia wymagające zbadania, ale same w sobie nie wystarczają do rozpoznania odstawienia. Nawrót podstawowego problemu, inne substancje i zmiany snu mogą utrudniać interpretację.
• Tolerancja oznacza zmniejszoną reakcję na tę samą ekspozycję w miarę upływu czasu. Słabnięcie subiektywnego „pobudzenia” nie wskazuje jego przyczyny ani nie dowodzi, że większa dawka jest właściwa. Aby sprawdzić takie twierdzenie, badania musiałyby obejmować powtarzane, standaryzowane pomiary wyników i ekspozycji.
• Stosowanie cykliczne oznacza zaplanowane okresy przyjmowania i nieprzyjmowania substancji. Cytowane dowody nie potwierdzają schematu, który zapobiega tolerancji, zależności lub kumulacyjnym szkodom. Pięciodniowy w tygodniu protokół toksykologiczny na zwierzętach jest schematem eksperymentalnym, a nie zaleceniem dotyczącym cyklicznego stosowania u ludzi.

Wyniki wyszukiwania mogą również prowadzić do pomylenia badanej substancji z substancją powodującą zależność. Na przykład eksperyment dotyczący tolerancji na opioidy i odstawienia wykorzystywał błękit metylenowy w modelu komórkowym eksponowanym na opioidy. Nie było to badanie odstawienia błękitu metylenowego.

Pytania, które pozostają nierozstrzygnięte

W przypadku zdrowych dorosłych wielokrotnie przyjmujących błękit metylenowy cytowane badania nie określają czasu stosowania, przez który korzyść pozostaje trwała, optymalnego momentu zakończenia stosowania, zwalidowanego schematu cyklicznego ani wiarygodnych częstości opóźnionych działań niepożądanych. Nie ustalają również, czy prawidłowy krótkoterminowy wynik badania laboratoryjnego przewiduje bezpieczeństwo po latach.

Ryzyko kumulacyjne i kumulacja leku są ze sobą powiązane, ale nie są tym samym. Powtarzana ekspozycja może mieć znaczenie nawet wtedy, gdy lek nie gromadzi się bez końca, a nowo wprowadzony lek wchodzący w interakcje może zmienić ryzyko po okresie bez powikłań. Aktualna etykieta dożylnego preparatu PROVAYBLUE opisuje poważne interakcje serotoninergiczne, ryzyko niedokrwistości hemolitycznej oraz wyższą ekspozycję przy upośledzonej funkcji nerek. Nie zezwala ona na bezterminowe stosowanie doustne.

Przy podejmowaniu indywidualnej decyzji przydatne informacje obejmują dokładną formulację, drogę podania, ilość, częstotliwość, datę rozpoczęcia stosowania, inne leki oraz wszelkie objawy. Zapoznaj się z artykułem jak długo błękit metylenowy pozostaje w organizmie wraz z informacjami o jego działaniach niepożądanych i przeciwwskazaniach. Dotychczasowa tolerancja jest informacją o wcześniejszej ekspozycji, a nie gwarancją dotyczącą kolejnej.