Artykuł
Błękit metylenowy a zdrowie serca: badania tkanek, modele zwierzęce i kontekst kliniczny
Czytelnik w tym samym tygodniu natrafia na dwa stwierdzenia. Jedno mówi, że błękit metylenowy poprawia oddychanie mitochondrialne w sercach szczurów z cukrzycą. Drugie — że stosuje się go w szpitalach w okresie okołooperacyjnym zabiegów kardiochirurgicznych. Naturalny wniosek jest taki, że błękit metylenowy przynosi korzyści sercu w niewydolności serca lub ogólnie chroni serce.
Ten wniosek łączy trzy odrębne pojęcia. Pierwsze to efekt biochemiczny wewnątrz izolowanych mitochondriów. Drugie to zmiana chemiczna w tkance poza organizmem. Trzecie to wynik kliniczny u pacjenta, taki jak mniej objawów, mniej wizyt w szpitalu lub dłuższe przeżycie. Każde z nich dotyczy innego poziomu działania. Wynik na jednym poziomie nie przekłada się automatycznie na następny.
W tym artykule rozdzielamy te poziomy. Omawiamy badania mitochondriów serca, ludzkich tkanek układu sercowo-naczyniowego, badania na całych organizmach zwierzęcych oraz odrębny kontekst szpitalny, w którym błękit metylenowy wpływa na krążenie.
Zestawienie dowodów dotyczących serca
Tabela stanowi główną mapę tego zagadnienia. Rozdziela izolowane preparaty tkankowe, całe organizmy zwierzęce i warunki kliniczne, ponieważ odpowiadają one na różne pytania.
| Poziom dowodów | Co badano | Co się zmieniło | Czego to nie dowodzi |
|---|---|---|---|
| Izolowane mitochondria serca szczurów z cukrzycą i zdrowych szczurów | Doraźne dodanie błękitu metylenowego w stężeniu 0.1 mikromola do mitochondriów zaopatrywanych w substraty kompleksu I lub kompleksu II | Zużycie tlenu wzrosło przy obu rodzajach substratów. Uwalnianie nadtlenku wodoru wzrosło przy substratach kompleksu I, a zmniejszyło się przy bursztynianie, substracie kompleksu II. Retencja wapnia nie uległa zmianie. | Nie wykazuje to poprawy funkcji pompowania, objawów ani przeżycia u żywego pacjenta. Preparat nie ma przepływu wieńcowego, regulacji ciśnienia krwi, nerek, nerwów ani interakcji lekowych. |
| Serce szczura z cukrzycą w żywym organizmie, przewlekłe podawanie | Błękit metylenowy w dawce 10 mg na kg dziennie z oceną echokardiograficzną, badaniem hemodynamicznym, respirometrią i proteomiką | Wzrosło utlenianie NADH, poziom NAD i aktywność sirtuiny 3, a acetylacja lizyny zmniejszyła się w 83 miejscach w 34 białkach mitochondrialnych. Zmieniło się utlenianie kwasów tłuszczowych, a czynność serca u zwierząt z cukrzycą poprawiła się. Sam defekt kompleksu I związany z cukrzycą nie został skorygowany. | Nie potwierdza to skuteczności błękitu metylenowego w leczeniu niewydolności serca u ludzi. Gatunek, model cukrzycy, dawka i zastępcze punkty końcowe uniemożliwiają bezpośrednie przeniesienie wyników na niewydolność serca u ludzi. |
| Ludzka tkanka tłuszczowa otaczająca serce i naczynia, ex vivo | Tkanka tłuszczowa nasierdziowa i okołonaczyniowa od 25 pacjentów z niewydolnością serca poddawanych operacji kardiochirurgicznej, inkubowana z błękitem metylenowym w stężeniu 0.1 mikromola przez 24 godziny | Obecne były obie izoformy monoaminooksydazy, głównie MAO-A. Błękit metylenowy zmniejszył ekspresję MAO i ilość reaktywnych form tlenu. Dodana serotonina zwiększyła ilość nadtlenku wodoru za pośrednictwem MAO-A, a błękit metylenowy częściowo odwrócił ten wzrost. | Badanie tkanki poza organizmem nie jest próbą leczenia. Nie wykazuje, że przyjmowanie błękitu metylenowego poprawia czynność komór serca lub wyniki kliniczne. |
| Przytomne psy podczas wysiłku, badanie całego organizmu | Dawka nasycająca i ciągły wlew nowego błękitu metylenowego podczas wysiłku na bieżni, w porównaniu z solą fizjologiczną | Stosunek mleczanu do pirogronianu we krwi tętniczej zmniejszył się, wskazując na zmianę stanu redoks, natomiast rzut serca, częstość rytmu serca, kurczliwość, ciśnienie tętnicze i odpowiedź katecholaminowa podczas wysiłku nie uległy zmianie. | Nie potwierdza to poprawy wydolności wysiłkowej ani pracy serca wskutek zmiany stanu redoks. Psy nie miały klinicznej niewydolności serca. |
| Szpitalne zastosowania hemodynamiczne | Dożylny błękit metylenowy w wazoplegii po operacji kardiochirurgicznej, jako leczenie wspomagające we wstrząsie septycznym oraz w zarejestrowanym wskazaniu leczenia nabytej methemoglobinemii | U wybranych pacjentów ze wstrząsem związanym z rozszerzeniem naczyń mogą wzrosnąć średnie ciśnienie tętnicze i opór naczyniowy, a zapotrzebowanie na leki wazopresyjne może się zmniejszyć. W methemoglobinemii spada poziom methemoglobiny, co przywraca transport tlenu. | Doraźne dożylne wspomaganie ciśnienia lub transportu tlenu nie jest dowodem na skuteczność przewlekłego leczenia doustnego choroby wieńcowej, miażdżycy czy niewydolności serca. Różnią się droga podania, dawka, czas stosowania i choroba. |
Najpierw przeczytaj ostatnią kolumnę. Zawiera ona korektę sposobu myślenia, którą pomija większość omówień twierdzeń o wpływie błękitu metylenowego na serce.
Co pokazują izolowane mitochondria serca
W badaniu serca w cukrzycy testowano mitochondria wyizolowane ze zdrowych szczurów oraz ze szczurów z cukrzycą wywołaną streptozotocyną. Zużycie tlenu mierzono za pomocą respirometrii wysokiej rozdzielczości. Testy fluorescencyjne służyły do pomiaru nadtlenku wodoru i gospodarki wapniowej.
Istotnym, zaskakującym wynikiem jest zależność od substratu. Przy glutaminianie i jabłczanie, które zasilają kompleks I, błękit metylenowy zwiększał oddychanie, ale także uwalnianie nadtlenku wodoru. Przy bursztynianie, który zasila kompleks II, zwiększał oddychanie i zmniejszał ilość nadtlenku wodoru. Określenie „przeciwutleniacz” nie opisuje więc pełnego zakresu jego działania. To, czy ilość reaktywnych form tlenu wzrasta, czy spada, zależy od aktywnego szlaku oddechowego oraz stanu redoks koenzymu Q.
Powiązane badanie na szczurach z cukrzycą dokładniej wyjaśnia ten mechanizm. Błękit metylenowy działa jako alternatywny przenośnik elektronów. Pomaga utleniać NADH do NAD, co zwiększa aktywność mitochondrialnej deacetylazy — sirtuiny 3. Enzym ten usuwa grupy acetylowe z reszt lizyny w białkach mitochondrialnych. Analiza proteomiczna wykazała zmniejszoną acetylację białek uczestniczących w transporcie i utlenianiu kwasów tłuszczowych, cyklu kwasów trikarboksylowych, transporcie elektronów i metabolizmie aminokwasów, a także innych białek transportowych. Czynność serca u leczonych szczurów z cukrzycą poprawiła się, mimo że podstawowy defekt kompleksu I pozostał.
Warto myśleć o tym jako o przekierowaniu elektronów, a nie po prostu o wychwytywaniu rodników. Przewodnik po mitochondrialnym transporcie elektronów umieszcza tę koncepcję przekierowania w kontekście całego łańcucha. Nadal jest to wyjaśnienie na poziomie tkanki, a nie zalecenie leczenia.
Co wnoszą badania ludzkich tkanek serca, a czego nie mogą wnieść
Badanie ludzkich tkanek przybliża nas o krok do pacjentów, ale nie staje się przez to próbą leczenia. Chirurdzy pobrali od pacjentów z niewydolnością serca tkankę tłuszczową nasierdziową, która leży bezpośrednio na sercu, oraz tkankę tłuszczową okołonaczyniową, która otacza naczynia. W laboratorium próbki inkubowano przez jeden dzień z błękitem metylenowym o niskim stężeniu.
W obu tkankach stwierdzono ekspresję enzymów monoaminooksydazy, głównie formy MAO-A. Enzymy te mogą miejscowo wytwarzać reaktywne formy tlenu. Błękit metylenowy zmniejszał ekspresję MAO i obniżał wskaźniki stresu oksydacyjnego. Gdy badacze dodawali serotoninę, substrat MAO-A, ilość nadtlenku wodoru wzrastała. Błękit metylenowy częściowo odwracał ten wzrost.
Ma to znaczenie, ponieważ tkanka tłuszczowa wokół serca i naczyń jest obecnie postrzegana jako aktywne źródło sygnałów zapalnych i oksydacyjnych w chorobach kardiometabolicznych, a nie obojętne wypełnienie. Badanie wskazuje na prawdopodobne działanie błękitu metylenowego w tym obszarze w rzeczywistej ludzkiej tkance.
Granica wnioskowania pozostaje jednak niezmienna. Dwadzieścia pięć próbek chirurgicznych poddanych działaniu substancji poza organizmem przez 24 godziny nie może wykazać, że połknięty błękit metylenowy dociera do tego obszaru w skutecznym stężeniu, pozostaje tam bezpiecznie, zmienia czynność serca lub wpływa na wyniki leczenia. Ogólne zasady wyznaczające tę granicę opisuje artykuł jak czytać badania nad błękitem metylenowym.
Co pokazuje badanie wysiłkowe na całych organizmach zwierzęcych
Badanie na psach jest wartościowe głównie ze względu na wynik negatywny. Przytomne psy biegały na bieżni przy dwóch poziomach obciążenia. Jedna grupa otrzymywała sól fizjologiczną. Druga otrzymywała dawkę nasycającą błękitu metylenowego, a następnie ciągły wlew. Trzecia otrzymywała błękit metylenowy bez wysiłku.
Błękit metylenowy rzeczywiście obniżył stosunek mleczanu do pirogronianu we krwi tętniczej, wskaźnik związany z równowagą NADH i NAD. Spoczynkowy rzut serca, częstość rytmu serca, ciśnienie oraz parametry kurczliwości zmieniły się nieznacznie. Podczas wysiłku rzut serca podwoił się, a zużycie tlenu przez cały organizm wzrosło trzy- do czterokrotnie zarówno w grupie otrzymującej sól fizjologiczną, jak i w grupie otrzymującej błękit metylenowy. Błękit metylenowy nie zmienił zależności między rzutem serca a zużyciem tlenu.
Innymi słowy, stan redoks uległ zmianie, ale funkcja pompowania nie. Zmiana biochemiczna nie musi zmieniać zintegrowanej odpowiedzi organizmu, takiej jak rzut serca podczas wysiłku. To rozróżnienie ma bezpośrednie znaczenie dla twierdzeń, że lepsze parametry mitochondrialne muszą oznaczać silniejsze serce podczas aktywności.
Zastosowanie szpitalne to nie to samo co leczenie przewlekłe
Szpitale stosują dożylny błękit metylenowy w trzech sytuacjach, które brzmią jak zastosowania kardiologiczne, ale dotyczą różnych pytań.
Po pierwsze, wazoplegia po operacji kardiochirurgicznej oznacza znaczny spadek napięcia naczyń mimo odpowiedniej funkcji pompowania serca. W badaniach zwykle stosowano około 1.5 do 2 mg na kg dożylnie w pojedynczym wlewie. Powtarzającym się wynikiem jest wyższe średnie ciśnienie i większy opór naczyniowy przy mniejszym zapotrzebowaniu na leki wazopresyjne, bez konsekwentnego wzrostu rzutu serca. Szczegółowy przegląd badań znajduje się na stronie z dowodami dotyczącymi wazoplegii i wstrząsu septycznego.
Po drugie, w leczeniu wspomagającym wstrząsu septycznego stosuje się różne schematy dożylne, w tym schemat z 2023 roku: 100 mg podawane we wlewie trwającym sześć godzin każdego dnia, łącznie trzy dawki. Mediana czasu do odstawienia leków wazopresyjnych zmniejszyła się z 94 do 69 godzin, natomiast śmiertelność i czas wentylacji były podobne. Późniejsze analizy zbiorcze sugerują możliwy sygnał zmniejszenia śmiertelności krótkoterminowej, ale oceniają pewność dowodów jako niską i zależną od doboru badań. Mocniej uzasadnione jest twierdzenie o zmniejszeniu zapotrzebowania na leki wazopresyjne, a nie o udowodnionej poprawie przeżycia.
Po trzecie, nabyta methemoglobinemia jest zarejestrowanym wskazaniem do podania dożylnego, zwykle w dawce 1 mg na kg, z możliwością jednorazowego powtórzenia dawki w razie potrzeby. W tym przypadku błękit metylenowy przywraca funkcję hemoglobiny i dostarczanie tlenu. Objawy w obrębie klatki piersiowej łagodnieją, ponieważ poprawia się transport tlenu, a nie dlatego, że błękit metylenowy przebudowuje serce.
Żadna z tych sytuacji nie obejmuje badania codziennego doustnego stosowania błękitu metylenowego w przewlekłej niewydolności serca, chorobie wieńcowej ani profilaktyce. Obecne schematy postępowania w niewydolności serca i chorobie wieńcowej nie wymieniają go jako zalecanej terapii przewlekłej. Dowody dotyczące ciśnienia krwi wskazują na to samo rozróżnienie drogi podania i warunków stosowania w odniesieniu do napięcia naczyń: odpowiedź ciśnienia na podanie dożylne we wstrząsie nie pozwala przewidzieć wyniku pomiaru domowym ciśnieniomierzem po przyjęciu produktu doustnego.
Każda przyszła synteza twierdzeń dotyczących chorób przewlekłych wymagałaby danych z badań z randomizacją dotyczących objawów, funkcjonowania, hospitalizacji i bezpieczeństwa przy rzeczywistym schemacie doustnym, a nie kolejnego testu mitochondrialnego.
Kwestie bezpieczeństwa, które osoby z chorobami serca powinny wyjaśnić w pierwszej kolejności
Pacjenci z chorobami serca często przyjmują kilka leków, które mogą wchodzić w interakcje. Zanim pojawi się optymizm oparty na mechanizmach działania, należy sprawdzić trzy kwestie bezpieczeństwa.
Po pierwsze, błękit metylenowy jest silnym inhibitorem monoaminooksydazy. Dokumentacja preparatu dożylnego zawiera ostrzeżenie w ramce dotyczące zespołu serotoninowego przy stosowaniu z SSRI, SNRI, inhibitorami MAO i kilkoma opioidami. Objawy obejmują pobudzenie, splątanie, gorączkę, pocenie się, niestabilną częstość rytmu serca lub ciśnienie, drżenie, sztywność i klonus. Pacjenci kardiologiczni powinni przedstawić lekarzowi lub farmaceucie pełną listę leków i nie powinni samodzielnie odstawiać leków przeciwdepresyjnych ani przeciwbólowych.
Po drugie, niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej jest przeciwwskazaniem, ponieważ błękit metylenowy może powodować ciężką hemolizę. Prawidłowy odczyt pulsoksymetru nie wyklucza tego ryzyka. Błękit metylenowy może również zakłócać odczyty pulsoksymetru i niektórych monitorów anestezjologicznych, co jest jednym z powodów, dla których jego stosowanie w szpitalu odbywa się pod nadzorem.
Po trzecie, wnioskowanie na podstawie szlaków biologicznych nie jest instrukcją dawkowania. Azotany działają za pośrednictwem tlenku azotu i cyklicznego GMP. W eksperymentach błękit metylenowy może osłabiać rozkurcz naczyń zależny od tlenku azotu, ale nie dowodzi to, że może bezpiecznie przeciwdziałać działaniu azotanu lub zastąpić przepisany lek kardiologiczny. Zgłaszane skutki dożylnego podania błękitu metylenowego obejmują zarówno nadciśnienie, jak i niedociśnienie, a także tachykardię i arytmie, dlatego monitorowanie ma znaczenie.
Praktyczna zasada jest prosta. Wyniki badań tkanek i zwierząt są powodem do prowadzenia starannych badań klinicznych, a nie do samodzielnego leczenia choroby serca. Każda osoba z niewydolnością serca, chorobą wieńcową, arytmią lub urządzeniem kardiologicznym powinna omówić każdy kontakt z błękitem metylenowym z zespołem kardiologicznym, odnotowując produkt, stężenie, ilość, drogę podania, czas podania i objawy.