Błękit metylenowy a pooperacyjne funkcje poznawcze: badania u ludzi i mechanizmy u zwierząt

Osoby starsze po poważnej operacji czasem myślą mniej jasno niż przed nią. Rodziny to zauważają. Lekarze to mierzą. Pytanie brzmi, czy błękit metylenowy podawany w okresie znieczulenia chroni mózg. Do tego pytania odnoszą się dwa rodzaje dowodów, które odpowiadają na różne jego aspekty. Badanie okołooperacyjne u ludzi opisuje, co działo się z pacjentami. Model starszych myszy wskazuje, jak ochrona mogłaby działać wewnątrz neuronów. Żaden z tych rodzajów dowodów nie zastępuje drugiego.

Pierwszym krokiem jest rozdzielenie dwóch wyników, które często są ze sobą utożsamiane.

Majaczenie i mierzone pogorszenie funkcji poznawczych to różne pojęcia

Majaczenie pooperacyjne jest ostrym zaburzeniem uwagi i świadomości o zmiennym nasileniu. W jednej godzinie pacjent jest w pełni zorientowany, a w następnej — splątany. Szpitale wykrywają je za pomocą narzędzi stosowanych przy łóżku pacjenta, takich jak 3D-CAM, zwykle częściej niż raz dziennie, ponieważ pojedyncza ocena może go nie wykryć.

Pooperacyjne zaburzenia funkcji poznawczych to coś innego. Jest to spadek wyników w formalnych testach w porównaniu z własnym poziomem wyjściowym pacjenta sprzed operacji, obejmujący pamięć, uwagę i funkcje wykonawcze. Testy przeprowadza się po kilku dniach lub tygodniach. U pacjenta może wystąpić jedno z tych zaburzeń bez drugiego.

To rozróżnienie ma znaczenie, ponieważ oba wyniki mierzy się różnymi narzędziami, w różnym czasie i przez różnych oceniających. Gdy badanie podaje oba, należy traktować je jako dwa odrębne wnioski. Zasady takiego odczytywania publikacji opisujących badania omówiono w artykule jak czytać badania nad błękitem metylenowym.

Jak przeprowadzono badanie u ludzi

Główne dowody dotyczące ludzi pochodzą z otwartego badania z randomizacją w szpitalu Huashan, opublikowanego w Journal of Clinical Anesthesia w 2021 roku. Włączono do niego 248 pacjentów w wieku od 60 do 80 lat, poddawanych planowym poważnym operacjom niekardiochirurgicznym, z wyłączeniem neurochirurgii. Obejmowały one zabiegi torakochirurgiczne, ortopedyczne, urologiczne i poważne operacje jamy brzusznej. Połowa otrzymała dożylnie błękit metylenowy w dawce 2 mg/kg, rozcieńczony do 50 mL i podany we wlewie w ciągu 60 minut bezpośrednio po indukcji znieczulenia. Druga połowa otrzymała 50 mL soli fizjologicznej według tego samego schematu.

Majaczenie było pierwszorzędowym punktem końcowym. Oceniający przeprowadzali badanie przesiewowe za pomocą 3D-CAM dwa razy dziennie, w odstępie co najmniej sześciu godzin, od 1. do 5. dnia po operacji lub do wypisu, a dodatnie wyniki charakteryzowali za pomocą Memorial Delirium Assessment Scale. Splątanie na sali wybudzeń rejestrowano osobno jako majaczenie przy wybudzaniu. Funkcje poznawcze były drugorzędowym punktem końcowym: zestaw formalnych testów wykonywano dzień przed operacją i ponownie około 7. dnia po operacji, a pogorszenie definiowano jako spadek wyników o więcej niż jedno odchylenie standardowe w co najmniej dwóch testach. Jest to wczesne pogorszenie, obecnie zwykle nazywane opóźnionym powrotem funkcji neuropoznawczych. Po trzech miesiącach badacze zastosowali telefoniczne badanie przesiewowe TICS-m, ale nie dysponowali przedoperacyjnym wynikiem wyjściowym TICS-m do porównania.

Wczesne wyniki przemawiały na korzyść błękitu metylenowego. Majaczenie wystąpiło u 9 ze 124 pacjentów otrzymujących błękit metylenowy (7.3 procent) w porównaniu z 30 ze 124 pacjentów z grupy kontrolnej (24.2 procent); skorygowany iloraz szans wynosił 0.24, przy 95-procentowym przedziale ufności od 0.11 do 0.53. Wczesne pogorszenie funkcji poznawczych wystąpiło u 20 ze 124 pacjentów (16.1 procent) w porównaniu z 49 ze 122 (40.2 procent). Częstość majaczenia przy wybudzaniu na sali wybudzeń była podobna w obu grupach — około 18 wobec 23 procent. Po trzech miesiącach wyniki badania telefonicznego były niemal identyczne (mediany 34.5 i 34.0), bez różnicy statystycznej.

Te liczby należy rozpatrywać wraz z ograniczeniami badania. Badanie było jawnie prowadzone jako otwarte. Anestezjolodzy znali przydział do grup, a błękit metylenowy barwi mocz na niebieskozielono przez trzy do pięciu dni, co może ujawnić grupę pacjentom i oceniającym. Było to badanie jednoośrodkowe. Obserwacja funkcji poznawczych z odpowiednim pomiarem wyjściowym trwała około tygodnia; telefoniczne badanie przesiewowe po trzech miesiącach nie może wykazać zmiany względem poziomu wyjściowego, ponieważ nie istnieje wyjściowy wynik badania telefonicznego. Zdarzenia zestawione w tabelach, takie jak nudności, wymioty i zawroty głowy, występowały z podobną częstością w obu grupach, a u żadnego pacjenta nie zgłoszono zespołu serotoninowego ani klinicznie istotnej niedokrwistości hemolitycznej. Gorączka była częstsza w grupie otrzymującej błękit metylenowy (16 ze 124 wobec 3 ze 124). Nieprawidłowości czynności wątroby występowały w obu grupach i wiązały się z przypadkami hepatektomii.

Co wnosi model starszych myszy

Odrębne badanie na 18-miesięcznych myszach stawia pytanie o mechanizm, a nie o wynik kliniczny. Czterdzieści pięć samców myszy C57BL/6J podzielono na trzy grupy po piętnaście: otrzymującą wyłącznie tlen, poddaną działaniu 3-procentowego sewofluranu przez dwie godziny oraz poddaną takiej samej ekspozycji na sewofluran, poprzedzonej dwie godziny wcześniej pojedynczym dootrzewnowym wstrzyknięciem błękitu metylenowego w dawce 5 mg/kg. Uczenie się i pamięć oceniano za pomocą labiryntu wodnego Morrisa, a tkankę hipokampa badano pod kątem kształtu mitochondriów oraz białek regulujących ich podział.

Sewofluran zwiększał poziom proteazy SENP3, usuwał małe białko modyfikujące (SUMO2/3) z regulatora podziału Drp1, powodował fragmentację mitochondriów i pogarszał wyniki w labiryncie. Wcześniejsze podanie błękitu metylenowego odwracało każde ogniwo tego łańcucha: mniej deSUMOylacji Drp1, mniej fragmentacji, lepsze wyniki oceny pamięci. Autorzy przedstawiają stan SUMOylacji Drp1 jako przełącznik łączący ekspozycję na środek znieczulający z uszkodzeniem mitochondriów i pogorszeniem funkcji poznawczych.

Jest to konkretny, możliwy do sprawdzenia szlak, który sprawia, że sygnał zaobserwowany u ludzi jest biologicznie mniej zaskakujący. Warto jednak zauważyć, czego ten model nie odzwierciedla. Były to starsze, ale poza tym zdrowe myszy poddane wyłącznie znieczuleniu, bez operacji i bez chorób współistniejących. Lek wstrzykiwano do jamy brzusznej dwie godziny przed ekspozycją — był to schemat wcześniejszego podania, odmienny od klinicznego wlewu po indukcji znieczulenia. Dowody uzyskane w tkance hipokampa myszy nie przesądzają, że ten sam szlak wyjaśnia wynik u ludzi.

Zestawienie obu badań

Drugi, większy protokół wyraźniej pokazuje kierunek rozwoju tej dziedziny. W zarejestrowanym badaniu dotyczącym chirurgii trzustki NCT04529265 zaplanowano udział 314 pacjentów w wieku od 55 do 80 lat, zaślepienie zarówno uczestników, jak i osób oceniających wyniki oraz dwie dawki śródoperacyjne wynoszące łącznie 3 mg/kg. Pierwszorzędowym punktem końcowym było majaczenie podczas hospitalizacji, a drugorzędowymi — funkcje poznawcze w 7. dniu, markery zapalne i dłuższa obserwacja onkologiczna. Wpis w rejestrze wskazuje na zakończenie badania w grudniu 2024 roku, a wyniki zostały następnie opublikowane w Journal of Clinical Anesthesia w 2026 roku. Tę zaślepioną próbę odtworzenia wyników należy przeanalizować, zanim uzna się ustalenia z badania otwartego za rozstrzygające.

Bezpieczeństwo na sali operacyjnej nie przekłada się na bezpieczeństwo w domu

Każdy z opisanych powyżej wyników dotyczących funkcji poznawczych pochodzi z nadzorowanego stosowania dożylnego podczas operacji. W tych warunkach dostępni są anestezjolodzy, monitory, leki stosowane w resuscytacji oraz sprawdzanie przyjmowanych leków pod kątem interakcji. Żaden z tych elementów nie przekłada się na doustne stosowanie w domu.

Dwa ostrzeżenia są szczególnie istotne. Błękit metylenowy hamuje monoaminooksydazę, dlatego łączenie go z serotoninergicznymi lekami przeciwdepresyjnymi może wywołać zespół serotoninowy. Ryzyko to opisano w wyróżnionym ostrzeżeniu w ramce w informacji o przepisywaniu preparatu do wstrzykiwań; leki wchodzące w interakcje omówiono szczegółowo w artykule interakcje lekowe błękitu metylenowego. Pacjenci z niedoborem G6PD są narażeni na hemolizę. Niebieskie zabarwienie moczu i skóry, samo w sobie nieszkodliwe, jest również powodem, dla którego przyszłe badania muszą skuteczniej zadbać o zaślepienie niż badanie otwarte. Ogólne zasady bezpieczeństwa dotyczące postępowania z substancją i jej pozyskiwania podsumowano w artykule podstawy bezpieczeństwa błękitu metylenowego.

Podsumowanie

Jedno otwarte badanie u starszych pacjentów chirurgicznych wskazuje na znacznie rzadsze majaczenie i rzadsze wczesne, mierzone pogorszenie funkcji poznawczych po pojedynczej śródoperacyjnej dawce dożylnej. Nie wykazało ono różnicy w funkcjach poznawczych po trzech miesiącach i ma słabości dotyczące zaślepienia, które ujawniają sami autorzy. Model znieczulenia u starszych myszy dostarcza spójnego wyjaśnienia mitochondrialnego, jak mogłoby dochodzić do takiej ochrony. Należy traktować je jako dwa odrębne stwierdzenia: sygnał kliniczny oczekujący na odtworzenie w badaniu zaślepionym oraz mechanizm oczekujący na potwierdzenie u ludzi. Czytelników szerzej śledzących wyniki dotyczące pamięci w procesie starzenia może również zainteresować artykuł błękit metylenowy a pamięć w procesie starzenia.