Błękit metylenowy w encefalopatii po ifosfamidzie: co pokazują opisy przypadków, a czego nie

Ifosfamid to jeden z podstawowych leków alkilujących w onkologii, stosowany między innymi w leczeniu mięsaków, chłoniaków, raka szyjki macicy i raka płuca. U niewielkiej części pacjentów wywołuje niepokojące objawy: od kilku godzin do kilku dni po rozpoczęciu wlewu pojawiają się splątanie, pobudzenie, senność, a czasem wyraźne objawy psychotyczne lub brak reakcji na bodźce. Wyniki badań obrazowych są zwykle prawidłowe. W większości przypadków objawy ustępują w ciągu kilku dni po odstawieniu leku. Onkolodzy nazywają ten stan encefalopatią wywołaną ifosfamidem, a jego nieprzewidywalność sprawia, że doniesienie z lat 90. o niebieskim barwniku odwracającym te objawy nadal jest omawiane na oddziałach.

Pytanie, na które odpowiada ten artykuł, jest wąskie. Czy błękit metylenowy leczy tę encefalopatię lub jej zapobiega i jak mocne są dowody? Krótka odpowiedź brzmi: opisy zastosowania ratunkowego robią wrażenie, ale dowody są słabe, a dane dotyczące zapobiegania — jeszcze słabsze. To rozróżnienie ma znaczenie, ponieważ chodzi o decyzję podejmowaną pod presją w szpitalu, a nie o wybór suplementu do stosowania w domu.

Jak objawia się encefalopatia

Objawy zwykle zaczynają się podczas wlewu ifosfamidu lub krótko po nim: dezorientacja, niepokój ruchowy, omamy, senność, a sporadycznie napady drgawkowe lub śpiączka. EEG często wykazuje uogólnione zwolnienie czynności. Ryzyko wzrasta przy większych dawkach, szybkim wlewie, upośledzonej czynności nerek, niskim stężeniu albuminy, wcześniejszych chorobach mózgu oraz jednoczesnym stosowaniu leków uspokajających. Większość epizodów ustępuje przy samym leczeniu wspomagającym w ciągu jednego do trzech dni, choć zdarzają się przypadki ciężkie lub przedłużone, a ponowne podanie ifosfamidu może wywołać kolejny epizod.

Ten naturalny przebieg trzeba znać przed przeczytaniem jakiegokolwiek doniesienia o błękicie metylenowym. Lek podany w drugim dniu splątania, po którym poprawa nastąpiła trzeciego dnia, mógł w ogóle nie zadziałać. Każde z poniższych twierdzeń należy oceniać z uwzględnieniem możliwości samoistnego ustąpienia objawów.

Skąd wziął się pomysł stosowania błękitu metylenowego

W 1994 roku zespół z Berna opisał u pacjentów przyjmujących ifosfamid wyniki badania moczu przypominające rzadkie dziedziczne zaburzenie mitochondrialnego transportu elektronów, z nadmiarem kwasu glutarowego i sarkozyny. W krótkim doniesieniu w czasopiśmie Lancet opisał też szybkie ustąpienie encefalopatii po podaniu błękitu metylenowego. Późniejszy przegląd mechanizmów działania zaproponował nie jeden, lecz trzy współdziałające mechanizmy.

Po pierwsze, ifosfamid jest rozkładany w wątrobie do dużych ilości chloroetyloaminy, która łączy się z cysteiną, tworząc zawierający siarkę związek cykliczny zwany ketiminą tializyny. Związek ten hamuje flawoproteiny mitochondrialnego łańcucha oddechowego, blokując prawidłowe utlenianie NADH. Błękit metylenowy, jako alternatywny akceptor elektronów, może zastąpić zablokowany etap. Uzasadnienie to zaczerpnięto z jego wcześniejszego stosowania w niektórych postaciach kwasicy glutarowej.

Po drugie, zablokowany łańcuch reakcji redoks wraz z nadmiarem aldehydów powstających w metabolizmie ifosfamidu obniża stosunek NAD do NADH, co zaburza usuwanie aldehydów i wytwarzanie glukozy. Błękit metylenowy ponownie utlenia NADH do NAD, częściowo przywracając tę równowagę. Ten sam mechanizm przenoszenia elektronów w reakcjach redoks leży u podstaw większości innych proponowanych działań komórkowych błękitu metylenowego. Ogólną zasadę tego, jak przenosi on elektrony, warto zrozumieć niezależnie od tego konkretnego zastosowania klinicznego.

Po trzecie, błękit metylenowy hamuje enzymy oksydazy aminowej, które w przeciwnym razie przekształcałyby chloroetyloaminę w aldehyd chlorooctowy — bezpośrednio neurotoksyczny i nefrotoksyczny metabolit obecny w wolnej postaci w osoczu pacjentów przyjmujących ifosfamid. Mniejsza ilość aldehydu chlorooctowego oznacza mniej dalszych uszkodzeń, w tym mniejsze zaburzenia utleniania kwasów tłuszczowych, wykazane w izolowanych mitochondriach.

Mechanizm jest wiarygodny i opisany wyjątkowo szczegółowo. Wiarygodność nie oznacza udowodnienia, ale wyjaśnia, dlaczego onkolodzy potraktowali pierwsze przypadki poważnie.

Doniesienia o leczeniu ratunkowym: szybkie efekty, ale bez kontroli

Najczęściej cytowany pozostaje opis z 1995 roku dotyczący 68-letniej kobiety z rakiem szyjki macicy, u której po podaniu ifosfamidu w dawce 5 g na metr kwadratowy w ciągu 24 godzin wystąpiły splątanie i pobudzenie. Wynik tomografii komputerowej był prawidłowy, a EEG wykazało uogólnione zwolnienie czynności. Pacjentka otrzymała 50 mg błękitu metylenowego dożylnie w ciągu pięciu minut, a w ciągu dziesięciu minut opisano ją jako w pełni przytomną i pozostającą w logicznym kontakcie. Dziesięć minut to znacznie krócej niż przy naturalnym przebiegu, dlatego ten pojedynczy przypadek miał tak duże znaczenie.

Późniejsze serie przypadków są mniej spektakularne. W retrospektywnej serii obejmującej 52 pacjentów przyjmujących ifosfamid u 12 wystąpiła encefalopatia stopnia 2 lub wyższego; ośmiu z nich otrzymywało błękit metylenowy w dawce 50 mg dożylnie sześć razy dziennie. U czterech objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 godzin, w tym w jednym ciężkim przypadku po około godzinie, u dwóch kolejnych do 48 godzin, a u pozostałych dwóch do 72 godzin. Jednak u wszystkich czterech nieleczonych pacjentów objawy również ustąpiły w ciągu 48 godzin, co podali sami autorzy. W pediatrycznej serii 15 przypadków wykazano korzyść tylko u jednego z pięciorga leczonych dzieci. W dwóch przypadkach dorosłych opublikowanych w 2018 roku, leczonych dawką 50 mg co cztery godziny, poprawa zaczęła się dopiero po 12–16 godzinach, a powrót do stanu wyjściowego nastąpił po dwóch do trzech dni — w czasie nieodróżnialnym od obserwowanego przy leczeniu wspomagającym.

Przegląd literatury z 2020 roku uwzględnił 38 opublikowanych przypadków pacjentów leczonych błękitem metylenowym; u około trzech czwartych opisano korzystną odpowiedź. Ta liczba brzmi uspokajająco, dopóki nie przypomnimy sobie, że szybkie powroty do zdrowia są opisywane, a powolne często nie. Błąd publikacyjny sprawia, że zbiory opisów przypadków wyglądają lepiej niż rzeczywistość.

Tabela dowodów: rozróżniaj rodzaje badań

Poniższa tabela stanowi sedno tego przeglądu. Opisy przypadków mogą jedynie sugerować; serie bez grup kontrolnych mogą jedynie opisywać; a w odniesieniu do tego pytania nie ma randomizowanych badań skuteczności.

Przy czytaniu kolumny z wynikami widać spójny wzorzec: spektakularne wczesne doniesienia, a następnie coraz wolniejsze i bardziej zróżnicowane rezultaty wraz ze wzrostem liczebności prób i pojawianiem się porównań. To charakterystyczne dla interwencji, której rzeczywisty efekt, jeśli w ogóle istnieje, jest niewielki.

Profilaktyka nie wytrzymuje oceny

Twierdzenie o zapobieganiu wymaga osobnej oceny, ponieważ wpływa na rzeczywiste decyzje o przepisywaniu leku. Po wczesnych doświadczeniach zespołu z Berna, w których przy doustnym ifosfamidzie oraz 50 mg błękitu metylenowego trzy razy dziennie nie obserwowano neurotoksyczności, kilka ośrodków wypróbowało profilaktykę błękitem metylenowym przy ponownym podaniu ifosfamidu. Wyniki są rozbieżne. U części pacjentów po ponownym podaniu leku epizody były łagodniejsze lub nie występowały; w innych seriach encefalopatia rozwijała się mimo profilaktyki przy każdym ponownym podaniu ifosfamidu. W jednym porównaniu retrospektywnym encefalopatia występowała częściej w cyklach z profilaktyką niż bez niej, niemal na pewno dlatego, że do profilaktyki wybierano pacjentów z najwyższym ryzykiem.

Twórcy wytycznych dostrzegli ten problem. We wspólnych wytycznych dotyczących neurotoksyczności europejskich towarzystw onkologicznych i neurologicznych stwierdzono, że brakuje badań kontrolowanych, a obecne dowody nie pozwalają zalecić błękitu metylenowego w zapobieganiu ani leczeniu. Informacje o leku i niektóre protokoły placówek przyjmują łagodniejsze stanowisko, wskazując, że można rozważyć jego zastosowanie w umiarkowanej lub ciężkiej encefalopatii. Oba stanowiska odnoszą się do tych samych danych; różnią się jedynie wagą przypisywaną opisom pojedynczych przypadków, gdy nie ma lepszej opcji.

Kontekst specjalistyczny, który warto znać, nie będąc onkologiem

Każdą decyzję przy łóżku pacjenta wyznaczają trzy praktyczne kwestie. Po pierwsze, błękit metylenowy jest tutaj stosowany poza zatwierdzonymi wskazaniami, dożylnie w szpitalu, zwykle w dawce 50 mg co cztery do ośmiu godzin aż do ustąpienia objawów. Nie jest to domowy środek leczniczy, a ten artykuł nie stanowi poradnika dawkowania.

Po drugie, błękit metylenowy jest inhibitorem monoaminooksydazy A i jest opatrzony ostrzeżeniem w ramce dotyczącym zespołu serotoninowego przy łączeniu go z serotoninergicznymi lekami przeciwdepresyjnymi oraz niektórymi opioidami. Zespół serotoninowy zgłaszano również konkretnie podczas leczenia encefalopatii po ifosfamidzie. Błękit metylenowy jest także przeciwwskazany w niedoborze dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej ze względu na ryzyko hemolizy. Profil bezpieczeństwa i interakcji oraz szersze pytanie o to, czy stosowanie błękitu metylenowego jest bezpieczne u danego pacjenta, należy uwzględnić w decyzji, zanim zostanie otwarta jakakolwiek fiolka niebieskiego preparatu.

Po trzecie, podstawą pozostają odstawienie ifosfamidu, nawodnienie, wyrównanie zaburzeń elektrolitowych, modyfikacja jednocześnie stosowanych leków i wykluczenie innych przyczyn splątania. Błękit metylenowy, jeśli jest stosowany, uzupełnia te działania, a nie je zastępuje. Pomaga tu wiedza o tym, jak czytać badanie dotyczące błękitu metylenowego: należy sprawdzić, czy w badaniu była grupa kontrolna, jak oceniano stopień encefalopatii, co jeszcze zmieniło się w tym samym czasie i czy czas ustąpienia objawów różni się od znanego naturalnego przebiegu trwającego od jednego do trzech dni.

Podsumowanie

Stosowanie błękitu metylenowego w encefalopatii po ifosfamidzie opiera się na spójnym mechanizmie mitochondrialnym, kilku opisach szybkiej i rzeczywiście imponującej poprawy po podaniu ratunkowym oraz większym zbiorze serii przypadków, w których pacjenci leczeni i nieleczeni wracają do zdrowia w podobnym czasie. Jako terapię ratunkową w ciężkiej lub przedłużonej encefalopatii niektórzy onkolodzy uznają go za rozsądną opcję wobec braku alternatyw. Dowody nie uzasadniają natomiast rutynowej profilaktyki. Każdy, kto zetknie się z tym pytaniem — pacjent, opiekun czy klinicysta — powinien traktować je jako indywidualną decyzję specjalistyczną podejmowaną w warunkach szpitalnych, a szybkie ustąpienie objawów odczytywać jako podstawę hipotezy, nie jako dowód.