Błękit metylenowy na bezdech senny i chrapanie: weryfikacja twierdzeń

Na forach poświęconych snowi krąży twierdzenie brzmiące mniej więcej tak: błękit metylenowy poprawia wykorzystanie tlenu w komórkach, a po kilku dniach jego przyjmowania ludzie przestali chrapać, budzić się z gwałtownym łapaniem oddechu i zaczęli oddychać przez całą noc bez maski. Farmakologia, na którą powołuje się to twierdzenie, nie jest zmyślona. Błękit metylenowy rzeczywiście oddziałuje na mitochondrialny transport elektronów. W tej argumentacji pomija się jednak jeden krok: bezdech senny jest mechaniczną niewydolnością górnych dróg oddechowych, a zmiana sposobu wykorzystania tlenu przez komórkę nie zmienia tego, czy gardło pozostaje drożne.

Ta luka oddziela trzy rzeczy, o których mówi się tak, jakby były jednym: schorzenie, definiujące je pomiary oraz relację o lepiej przespanej nocy.

To schorzenie jest problemem z drożnością

Podczas snu mięśnie utrzymujące drożność gardła rozluźniają się. U niektórych osób drogi oddechowe zwężają się na tyle, że przepływające przez nie powietrze wprawia tkanki miękkie w drgania — to właśnie chrapanie. U innych drogi oddechowe zamykają się całkowicie na dziesięć sekund lub dłużej, co stanowi bezdech, albo zwężają się na tyle, że zmniejsza się przepływ powietrza i spada poziom tlenu, co stanowi spłycenie oddechu. Zdarzenie kończy się, gdy spadek poziomu tlenu i wzrost poziomu dwutlenku węgla wywołują krótkie wybudzenie, wraca napięcie mięśniowe, drogi oddechowe się otwierają, a osoba ponownie zasypia.

Istotne zmienne dotyczą anatomii i zachowania. Kształt żuchwy, nasada języka, obwód szyi, drożność nosa, pozycja ciała, alkohol, leki uspokajające i głębokość snu wpływają na to, jak często zamykają się drogi oddechowe. Lek zmieniający sposób wykorzystania tlenu przez komórkę nie mieści się na tej liście. Dlatego wyjaśnienie mechanizmu, choćby jego poszczególne elementy były trafne, nie daje się tu przenieść. Opisuje inny układ.

Co zlicza badanie snu, a czego nie

Polisomnogram rejestruje przepływ powietrza przez nos i usta, wysiłek oddechowy za pomocą pasów wokół klatki piersiowej i brzucha, nasycenie krwi tlenem za pomocą czujnika na palcu, odgłosy chrapania, pozycję ciała oraz aktywność elektryczną mózgu wraz z sygnałami ruchów oczu i aktywności mięśni podbródka, aby można było ocenić fazy snu i wybudzenia. Domowe badanie bezdechu sennego ogranicza ten zestaw zazwyczaj do przepływu powietrza, wysiłku oddechowego, oksymetrii i pozycji ciała.

Z tych sygnałów wylicza się wartości liczbowe. Wskaźnik bezdechów i spłyceń oddechu to liczba takich zdarzeń na godzinę snu. Wskaźnik desaturacji zlicza spadki saturacji na godzinę. Wskaźnik wybudzeń zlicza przerwania snu na godzinę. Oprócz nich badanie podaje całkowity czas snu, wydajność snu, czas czuwania po zaśnięciu oraz czas spędzony w każdej fazie snu.

Oto kwestia istotna przy ocenie każdego twierdzenia o skuteczności leczenia. Każda z tych liczb mierzy coś, co wydarzyło się konkretnej nocy. Żadna nie mierzy skłonności dróg oddechowych do zapadania się. O tej skłonności wnioskuje się na podstawie danej nocy, a wiarygodność tego wniosku zależy od tego, na ile noc była reprezentatywna.

Liczba zdarzeń również nie jest stała. U osoby, która przez większą część nocy śpi na boku, odnotuje się mniej zdarzeń. Pozycja ciała, faza snu, niedrożność nosa, niedawne spożycie alkoholu, zmiana masy ciała, rodzaj czujnika przepływu powietrza i zasady oceny wpływają na wynik, a pierwsza noc w laboratorium często wypada gorzej niż druga. Niezależnie od innych wymagań twierdzenie o skuteczności leczenia wymaga projektu badania uwzględniającego fakt, że dwie kolejne noce u tej samej nieleczonej osoby mogą dać różne wyniki.

Lepsza noc nie jest zmierzoną zmianą

Objawy, na podstawie których ludzie podejmują działania, mają postać subiektywnych ocen: chrapanie się zmniejszyło, przestałem gwałtownie łapać oddech, lepiej spałem, mam więcej energii. To rzeczywiste doświadczenia, ale zarazem słabe miary niedrożności dróg oddechowych.

Skala Senności Epworth prosi badaną osobę o ocenę prawdopodobieństwa, że zdrzemnie się w ośmiu codziennych sytuacjach. Pittsburghski Indeks Jakości Snu pyta o poprzedni miesiąc. Oba narzędzia opierają się na samoopisie, dzięki czemu łatwo je wypełnić, a wyniki mogą łatwo się zmienić bez zmiany podstawowego problemu. Ludzie szukają leczenia wtedy, gdy czują się najgorzej, więc pierwszy pomiar jest już obciążony w kierunku gorszych wyników, a kolejny zwykle wygląda lepiej choćby z tego powodu. Każdy, kto wie, że zastosował leczenie, oczekuje poprawy.

Istnieją konkretne sposoby, w jakie noc może przebiegać lepiej bez żadnej zmiany w drogach oddechowych. Wybudzenie przerywające sen może nastąpić bez znacznej desaturacji, a w nocy z głębokim snem takich wybudzeń jest mniej. U osoby, która akurat spędzi noc na boku, odnotuje się mniej zdarzeń. Nie ma w tym żadnego oszustwa; to zwyczajny powód, dla którego subiektywne relacje i ocenione badania dają rozbieżne wyniki.

Gdzie błękit metylenowy rzeczywiście działa

Błękit metylenowy jest barwnikiem o właściwościach redoks. Przyjmuje i oddaje elektrony oraz może przenosić je z części łańcucha transportu elektronów do cytochromu c. W izolowanych mitochondriach mózgu zwiększał produkcję ATP i przywracał potencjał błonowy, gdy kompleks I lub kompleks III był hamowany. W mysich hepatocytach chronił komórki, w których transport elektronów został zablokowany przez dwa leki, a w astrocytach pozbawionych zarówno glukozy, jak i tlenu poprawiał oddychanie komórkowe.

Po przyjrzeniu się szczegółom obraz się zmienia. W tych samych mitochondriach mózgu błękit metylenowy zwiększał wytwarzanie nadtlenku wodoru i spoczynkowe zużycie tlenu, pozostawiając oddychanie stymulowane przez ADP bez zmian. Większe zużycie tlenu przez mitochondrium w stanie spoczynku nie oznacza większej produkcji energii. W izolowanych mitochondriach wątroby szczura rosnące stężenia obniżały współczynniki kontroli oddechowej i wywoływały obrzęk, co autorzy opisali jako rozprzęganie fosforylacji oksydacyjnej. Błękit metylenowy nie zwiększa po prostu wydajności oddychania; zmienia sprzężenie między zużyciem tlenu a produkcją ATP, a kierunek tej zmiany zależy od stężenia.

Klasyczna wersja wyjaśnienia, według której błękit metylenowy hamuje sygnalizację tlenku azotu, również jest mniej jednoznaczna, niż zwykle się ją przedstawia. W hodowanych komórkach mięśni gładkich tętnicy płucnej hamowanie gromadzenia się cyklicznego GMP w odpowiedzi na nitrozwiązki rozszerzające naczynia i śródbłonkowy czynnik rozkurczający odtworzono przez wytwarzanie anionorodnika ponadtlenkowego, a sam błękit metylenowy także go wytwarzał. W hodowanych komórkach śródbłonka bez dostępu do glukozy stężenia powyżej około 5 mikromoli na litr zwiększały wewnątrzkomórkowy stres oksydacyjny. Przegląd literatury dotyczącej zależności dawka–odpowiedź opisuje ten wzorzec jako hormetyczny: dawki pośrednie zwiększają aktywność oksydazy cytochromowej, a wyższe dawki ją zmniejszają. Wraz ze wzrostem dawki kierunek działania się odwraca.

Dwa kolejne pomiary prowadzą do tego samego wniosku. U psów błękit metylenowy zmieniał stosunek mleczanu do pirogronianu we krwi tętniczej, będący wskaźnikiem stanu redoks tkanek, a pojemność minutowa serca, częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze pozostawały zasadniczo bez zmian. U ochotników, którym podano błękit metylenowy dożylnie, całkowity mózgowy przepływ krwi zmniejszył się, zamiast wzrosnąć, co trudno pogodzić z przekonaniem, że lek dostarcza mózgowi więcej tlenu.

Mierzalna zmiana biochemiczna bez odpowiadającej jej zmiany funkcjonalnej to wzorzec, z którym twierdzenie musi się zmierzyć, a nie dowód, że zostało już potwierdzone.

Trzy argumenty, które nie wypełniają tej luki

Pierwszy dotyczy nosa. Zatkany nos skłania do oddychania przez usta, a oddychanie przez usta nasila chrapanie, więc kuszące jest leczenie objawów ze strony nosa w oczekiwaniu, że poprawi się cały problem. Drożność nosa jest jednym z czynników wpływających na zaburzenia oddychania podczas snu. Nie jest jednak samym zapadaniem się dróg oddechowych. Niedrożność w bezdechu sennym występuje za podniebieniem miękkim i u nasady języka, dalej na drodze przepływu powietrza niż nos, a żadne opublikowane badania nad błękitem metylenowym nie wykazują, że otwiera on te struktury.

Drugi to argument mitochondrialny, przywoływany najczęściej. Stwierdzenie, że komórki skuteczniej wykorzystują tlen, dotyczy metabolizmu tkanek. Bezdech dotyczy przepływu. Podczas epizodu obturacyjnego poziom tlenu we krwi tętniczej spada, ponieważ powietrze przestało przepływać, a nie dlatego, że komórki przestały go wykorzystywać. Sprawniejszy transport elektronów wewnątrz mitochondrium nie otwiera zamkniętego gardła, a jeśli błękit metylenowy zwiększa spoczynkowe zużycie tlenu, pozostawiając oddychanie sprzężone bez zmian, to w przypadku nocy z niskim poziomem tlenu rodzi pytanie o zapotrzebowanie, a nie o podaż.

Trzeci to relacja anegdotyczna. Osoba próbująca błękitu metylenowego nie może przeprowadzić na sobie zaślepionego badania, a w przypadku tego leku problem jest szczególnie poważny: to barwnik o intensywnej barwie. Mocz staje się niebieski, podobnie może być z potem i łzami. Błękit metylenowy jest też silnym, odwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy A, co przy przyjmowaniu doustnym zmienia sposób, w jaki jelita przetwarzają aminy zawarte w pożywieniu, i wiąże się z udokumentowanym ryzykiem interakcji z lekami serotoninergicznymi. Takie działanie pobudzające można łatwo odebrać jako lepszy sen, mimo że nie oznacza zmiany w drogach oddechowych.

Żaden z tych argumentów nie oznacza, że dana osoba myli się co do własnych nocy. Oznacza natomiast, że relacji o lepszej nocy musi towarzyszyć pomiar, zanim stanie się ona twierdzeniem dotyczącym bezdechu.

Co należałoby wykazać, by potwierdzić to twierdzenie

Mówiąc wprost, wiarygodne twierdzenie wymaga następujących elementów.

Rozpoznania potwierdzonego przed rozpoczęciem leczenia badaniem snu ocenionym według określonych kryteriów, z podaniem stopnia nasilenia, aby istniał punkt odniesienia.
Równoległej grupy kontrolnej i losowego przydziału do grup. Ponieważ liczba zdarzeń zmienia się samoistnie, niekontrolowana seria pomiarów przed leczeniem i po nim nie pozwala oddzielić efektu leczenia od tych zmian. Schemat naprzemienny jest atrakcyjny, ale niesie własne problemy: kolor moczu stanowi wyraźną wskazówkę, w którym okresie badania znajduje się uczestnik.
Rzetelnego opisu zaślepienia. Badanie związku o widocznej barwie musi wyjaśniać, jak poradzono sobie z tym, że uczestnicy mogą rozpoznać, w której grupie są; jednym ze sposobów jest placebo o dopasowanej barwie.
Obiektywnego głównego punktu końcowego: zmiany liczby zdarzeń na godzinę lub wskaźnika desaturacji względem wartości wyjściowej. Wyniki kwestionariuszy należą do punktów drugorzędowych, gdzie można je uczciwie przedstawić bez opierania na nich głównego twierdzenia.
Wystarczającej liczby zarejestrowanych nocy, aby uwzględnić zmienność między nocami, co zwykle oznacza więcej niż jedną noc w każdych warunkach.
Mierzenia przestrzegania zaleceń zamiast zakładania, że są przestrzegane.
Raportowania bezpieczeństwa odpowiedniego dla badanej populacji, obejmującej także osoby przyjmujące leki serotoninergiczne.
Planu dotyczącego wyników i analizy ustalonego przed zebraniem danych.

Do artykułu dołączono arkusz, który można wypełnić przy ocenie dowolnego konkretnego twierdzenia: arkusz porównania wyników. Samodzielny plik HTML działa również bez dostępu do internetu po zapisaniu i otwarciu w przeglądarce.

Gdyby badanie wykazało istotny spadek liczby zdarzeń na godzinę u osób z potwierdzonym schorzeniem, byłby to uderzający wynik, wymagający wyjaśnienia, jak związek działający na transport elektronów wpłynął na gardło.

Powiązane lektury z tej serii: dowody dotyczące błękitu metylenowego i snu, obejmujące bezsenność i porę przyjmowania dawek, oraz analogiczna analiza dotycząca błękitu metylenowego w POChP i przy niskim poziomie tlenu. Dwie strony są istotne, jeśli korzystasz z tych informacji w praktyce: wpływ błękitu metylenowego na pulsoksymetrię i badania laboratoryjne, ponieważ barwnik we krwi zmienia wskazania niektórych przyrządów, oraz lista pytań do lekarza o błękit metylenowy.

Co zrobić zamiast tego i co warto sprawdzić

Żadna z powyższych informacji nie jest powodem do przerwania terapii dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych ani do pominięcia diagnostycznego badania snu. Pozostają one standardem odniesienia, a noc z aparatem dostarcza pomiarów, których suplement nie może zapewnić.

Jeśli przyjmujesz błękit metylenowy z innego powodu i źle śpisz, oprzyj ocenę snu na pomiarach, a nie na domysłach. Zapytaj o liczby: liczbę zdarzeń na godzinę, wskaźnik desaturacji, czas spędzony poniżej dziewięćdziesięciu procent saturacji oraz wskaźnik wybudzeń. To właśnie te wartości leczenie musi zmienić.

Jedyną zmienną, którą kupujący może rzeczywiście zweryfikować, jest zawartość produktu. Czystość odróżnia materiał spełniający specyfikację farmakopealną od materiału, który jej nie spełnia, a praktyczną drogą do uzyskania najwyższej dostępnej czystości jest zgodność z monografią Farmakopei Stanów Zjednoczonych dotyczącą błękitu metylenowego. Wielu sprzedawców deklarujących taką zgodność bada wyłącznie zawartość metali ciężkich i na tym poprzestaje. Blupreme współpracuje z producentem farmaceutycznym, sprawdza pełną specyfikację, obejmującą tożsamość, czystość, zanieczyszczenia organiczne, pozostałości rozpuszczalników, zanieczyszczenia pierwiastkowe, pozostałość po prażeniu, limity mikrobiologiczne i endotoksyny bakteryjne, oraz publikuje pełny certyfikat analizy dla danej partii. Ta dokumentacja mówi, co znajduje się w materiale. Nie mówi, że materiał leczy bezdech senny.