Methyleenblauw, tyramine en gefermenteerde voeding

Methyleenblauw remt monoamineoxidase. Vragen over gerijpte kaas, gefermenteerde groenten en andere tyraminehoudende voedingsmiddelen hebben dus een farmacologische basis. Die bevinding levert echter geen algemeen geldende lijst op van voedingsmiddelen die bij methyleenblauw moeten worden vermeden, en evenmin een veilige wachttijd. Voedingsvoorschriften voor een andere MAO-remmer kunnen niet zomaar worden overgenomen.

Twee vragen vereisen afzonderlijke antwoorden: kan een verminderde afbraak van tyramine een voedingsgerelateerde bloeddrukreactie versterken, en kan een verminderde afbraak van serotonine tot toxiciteit leiden in combinatie met serotonerge geneesmiddelen? Het vermijden van gefermenteerde voeding beantwoordt de tweede vraag niet.

Waarom tyramine ter sprake komt

Tyramine is een biogeen amine dat sommige micro-organismen uit het aminozuur tyrosine maken. Het project van ETH Zürich over tyramine in gefermenteerde voeding beschrijft dit proces in kaas en gefermenteerd vlees. Fermentatie is dus relevant, maar het woord ‘gefermenteerd’ zegt niet hoeveel tyramine een portie bevat.

Microbiële stammen, ingrediënten, rijping, bewaring en portiegrootte beïnvloeden de blootstelling. In een experimenteel onderzoek naar Olomouc-kwarkkaas maten onderzoekers biogene aminen met chromatografie, waarbij ze de bewaartemperatuur en bewaarduur varieerden. De tyramineconcentraties verschilden aanzienlijk tussen de onderzochte omstandigheden. Deze metingen beschrijven dat kaasexperiment, niet een betrouwbare waarde voor elke kaas, zuurkool of yoghurt in de keuken.

Normaal helpt monoamineoxidase in het spijsverteringskanaal om ingenomen aminen af te breken voordat aanzienlijke hoeveelheden de bloedsomloop bereiken. Als die bescherming voldoende afneemt, kan opgenomen tyramine de afgifte van noradrenaline uit sympathische zenuwen stimuleren en de bloeddruk verhogen. De voorschrijfinformatie van EMSAM legt dit tyraminemechanisme uit. Die informatie illustreert ook een essentieel onderscheid: het mechanisme verklaart waarom een interactie mogelijk is; geneesmiddelspecifieke onderzoeken bepalen wat dat betekent voor de instructies bij een bepaald geneesmiddel.

‘MAOI’ staat niet voor één voedingsregel

Monoamineoxidase heeft twee vormen: MAO-A en MAO-B. Geneesmiddelen verschillen in welke vorm ze remmen, hoe sterk ze die bij een bepaalde blootstelling remmen en of de remming omkeerbaar is. Ook verschillen ze in de mate waarin ze de darmen, lever en andere weefsels bereiken.

Oudere niet-selectieve, irreversibele MAO-remmers, zoals tranylcypromine, verschillen van een reversibele MAO-A-remmer zoals moclobemide. Reversibele remming kan de versterking van het tyramine-effect beperken, maar ‘reversibel’ betekent niet dat er geen interacties zijn. De productinformatie van moclobemide schrijft doorgaans geen speciaal dieet voor, maar adviseert wel om grote hoeveelheden tyraminerijke voeding te vermijden.

Een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij 16 gezonde vrijwilligers vergeleek moclobemide rechtstreeks met tranylcypromine tijdens herhaalde behandeling. Onderzoekers dienden toenemende hoeveelheden tyramine toe bij een maaltijd en bepaalden welke hoeveelheid nodig was om de systolische bloeddruk met ten minste 30 mmHg te verhogen. Tranylcypromine versterkte de bloeddrukverhogende reactie veel sterker dan moclobemide. Dit was een gecontroleerd provocatieonderzoek, geen voedingstest voor thuis en geen onderzoek naar methyleenblauw.

Ook binnen één geneesmiddel zijn de toedieningsweg en blootstelling van belang. De productinformatie van de selegilinepleister maakt onderscheid tussen de onderzochte sterktes: het bewijs ondersteunt dat bij 6 mg per 24 uur geen aangepast dieet nodig is, terwijl voor de systemen van 9 en 12 mg per 24 uur voedingsbeperkingen gelden. Die getallen horen bij die pleister. Ze zijn niet overdraagbaar als grenswaarden voor oraal methyleenblauw.

Wat onderzoek naar methyleenblauw aantoont

In het enzymonderzoek van Ramsay en collega's uit 2007 onderzochten wetenschappers gezuiverd menselijk MAO met kinetische en spectroscopische methoden. Methyleenblauw remde MAO-A sterk en reversibel; voor remming van MAO-B waren hogere concentraties nodig. Dit toont een moleculaire interactie aan. Het meet niet de bloeddrukreactie op een gefermenteerde maaltijd bij mensen die een oraal product gebruiken.

Er is ook ouder experimenteel bewijs waarbij tyramine zelf betrokken was. In experimenten met weefsel van de mesenteriale slagader van honden verminderde methyleenblauw de deaminering van tyramine in weefselhomogenaten en veranderde het de verwerking van noradrenaline. Een homogenaat is fijngemaakt weefsel dat buiten het dier wordt onderzocht. De daarin gemeten concentratie kan niet worden omgerekend naar een veilige orale hoeveelheid of voedingsportie.

In de hier geraadpleegde bronnen vond ik geen resultaat van een voedselprovocatieonderzoek bij mensen dat een algemeen dieet of een vermijdingsperiode voor gangbare methyleenblauwproducten valideert. Dat is een beperking van het gevonden bewijs, geen bewijs dat elke voedingscombinatie veilig is of dat er geen relevant onderzoek bestaat. Voor een verwante formulering, een andere toedieningsweg of een enzymtest zou telkens afzonderlijk moeten worden beoordeeld of de resultaten toepasbaar zijn.

Bewijstabel: voeding, geneesmiddelen en toedieningsweg

Lees elke rij van links naar rechts. Bewijs voor de ene uitkomst beantwoordt niet automatisch de vraag ernaast.

Blootstelling of vraag	Beschikbaar bewijs	Wat het ondersteunt	Wat onduidelijk blijft
Tyramine in combinatie met oudere MAOI-antidepressiva	Geneesmiddelspecifieke productinformatie en gecontroleerde tyramineprovocatieonderzoeken bij mensen	Een voedingsgerelateerde bloeddrukverhogende interactie kan klinisch belangrijk zijn	Die instructies onderbouwen geen dieet voor methyleenblauw
Methyleenblauw in combinatie met tyramine in laboratoriumsystemen	De hierboven beschreven experimenten met gezuiverde enzymen en dierlijk weefsel	Een plausibele bezorgdheid over verminderde afbraak van aminen	De reactie op maaltijden bij mensen, voedingsgrenzen en duur per formulering en toedieningsweg
Intraveneus methyleenblauw in combinatie met serotonerge geneesmiddelen	Klinische meldingen en de omkaderde waarschuwing van PROVAYBLUE	Een ernstige, mogelijk dodelijke interactie die tot serotoninetoxiciteit leidt	Deze meldingen kwantificeren niet het risico van tyraminehoudende voeding
Oraal geneesmiddel met methyleenblauw in combinatie met serotonerge geneesmiddelen	Gepubliceerde individuele casusbeschrijving	Er mag niet worden aangenomen dat orale toediening het risico op serotoninetoxiciteit wegneemt	Frequentie en de relatie tussen blootstelling en reactie bij verschillende orale producten
Toepassing op de huid, lokale blootstelling van weefsel of producten die als ‘lage dosis’ worden beschreven	Geen algemene regel voor voedingsveiligheid vastgesteld door de hier geraadpleegde bronnen	Toedieningsweg, formulering, opname, hoeveelheid en herhaald gebruik vereisen afzonderlijke beoordeling	Een gevalideerde periode waarin voeding moet worden vermeden, of een grenswaarde zonder interacties

De huidige productinformatie van PROVAYBLUE betreft een intraveneuze injectie. De omkaderde waarschuwing gaat over het serotoninesyndroom bij combinatie met serotonerge geneesmiddelen en opioïden. De informatie geeft geen schema voor een tyraminebeperkt dieet. Noch dat ontbreken, noch de instructies over het tijdstip van medicatiegebruik mogen worden uitgelegd als een garantie voor voedingsveiligheid.

Orale blootstelling is ook klinisch relevant: Zuschlag en collega's meldden serotoninetoxiciteit na het starten van een orale pijnstiller voor de urinewegen die methyleenblauw bevatte bij iemand die meerdere serotonerge geneesmiddelen gebruikte. Eén casus kan de incidentie niet bepalen en evenmin elke bijdragende factor afzonderlijk vaststellen. De casus weerspreekt wel de aanname dat orale toediening deze interactie irrelevant maakt.

Bloeddruksymptomen en serotoninetoxiciteit zijn verschillende kwesties

Een bloeddrukverhogende reactie op tyramine betreft overmatige adrenerge activiteit en mogelijk ernstige hypertensie. Serotoninetoxiciteit betreft overmatige serotonerge activiteit en kan gepaard gaan met agitatie, koorts, zweten, spierstijfheid of spierschokken en een instabiele bloeddruk. De symptomen kunnen overlappen. Hoofdpijn na een maaltijd kan op zichzelf het mechanisme niet vaststellen.

Zoek met spoed medische hulp bij plotselinge ernstige hoofdpijn, pijn op de borst, nieuw ontstane krachtsvermindering of moeite met spreken, een collaps, of koorts met verwardheid en uitgesproken spierstijfheid of spierschokken na een vermoedelijke interactie. Wacht niet totdat u het voedingsmiddel hebt geïdentificeerd en probeer de reactie niet opnieuw op te wekken. Neem de productverpakking en medicatielijst mee als die direct beschikbaar zijn.

Bij gepland gebruik is een specifieke vraag nuttig: ‘Welke voedingsvoorschriften gelden voor deze formulering, toedieningsweg, hoeveelheid en behandelduur, en welk bewijs onderbouwt de duur van die voorschriften?’ Stop niet met voorgeschreven geneesmiddelen om een online gebruiksschema te kunnen volgen en leid veiligheid niet af uit de term ‘lage dosis’.

Gebruik de checklist voor het gesprek met uw behandelaar om het product en de blootstellingen vast te leggen. De afzonderlijke artikelen over geneesmiddelinteracties met methyleenblauw en effecten op de bloeddruk lichten die klinische vragen verder toe. Vragen over alcohol, cafeïne en supplementen betreffen aanvullende mechanismen, terwijl onderzoek naar neurotransmitters verklaart waarom een enzymresultaat de neurotransmitterspiegels van een persoon niet kan voorspellen.