Methyleenblauw en postoperatieve cognitie: klinische studies en mechanismen bij dieren

Oudere volwassenen denken na een grote operatie soms minder helder dan ervoor. Familieleden merken het op. Clinici meten het. De vraag is of methyleenblauw, toegediend rond de anesthesie, de hersenen beschermt. Twee soorten bewijs werpen licht op die vraag, maar beantwoorden verschillende onderdelen ervan. Een perioperatieve studie bij mensen beschrijft wat er met patiënten gebeurde. Een model met oude muizen stelt voor hoe bescherming binnen neuronen zou kunnen werken. Het ene kan het andere niet vervangen.

De eerste stap is het onderscheiden van twee uitkomsten die vaak door elkaar worden gehaald.

Delirium en gemeten cognitieve achteruitgang zijn verschillende begrippen

Postoperatief delirium is een acute, fluctuerende verstoring van aandacht en bewustzijn. Een patiënt is het ene uur helder en het volgende verward. Ziekenhuizen sporen het op met instrumenten voor beoordeling aan het bed, zoals de 3D-CAM, meestal meer dan eenmaal per dag, omdat een enkele controle het kan missen.

Postoperatieve cognitieve disfunctie is iets anders. Het gaat om een gemeten achteruitgang op formele tests ten opzichte van de eigen preoperatieve uitgangswaarde van de patiënt, waarbij geheugen, aandacht en executieve functies worden onderzocht. Het testen vindt dagen of weken later plaats. Een patiënt kan het ene hebben zonder het andere.

Dit onderscheid is belangrijk omdat de twee uitkomsten worden gemeten met verschillende instrumenten, op verschillende momenten en door verschillende beoordelaars. Wanneer een studie beide rapporteert, lees ze dan als twee afzonderlijke claims. Achtergrond over deze zorgvuldige manier om onderzoeksliteratuur te lezen staat in hoe je onderzoek naar methyleenblauw leest.

Wat de studie bij mensen deed

Het belangrijkste bewijs bij mensen komt uit een open-label gerandomiseerde studie in het Huashan Hospital, gepubliceerd in het Journal of Clinical Anesthesia in 2021. Er namen 248 patiënten van 60 tot 80 jaar deel die een geplande grote niet-cardiale operatie ondergingen, met uitsluiting van neurochirurgie. Hieronder vielen thoracale, orthopedische, urologische en grote abdominale ingrepen. De helft kreeg methyleenblauw 2 mg/kg intraveneus, verdund tot 50 mL en geïnfundeerd binnen 60 minuten, direct na de inleiding van de anesthesie. De andere helft kreeg volgens hetzelfde schema 50 mL fysiologische zoutoplossing.

Delirium was het primaire eindpunt. Beoordelaars screenden tweemaal per dag met de 3D-CAM, met minstens zes uur tussen de beoordelingen, op postoperatieve dagen 1 tot en met 5 of tot ontslag. Positieve screenings werden nader beoordeeld met de Memorial Delirium Assessment Scale. Verwardheid in de verkoeverkamer werd afzonderlijk geregistreerd als ontwaakdelirium. Cognitie was het secundaire eindpunt: een formele testbatterij op de dag vóór de operatie en opnieuw rond postoperatieve dag 7, waarbij achteruitgang werd gedefinieerd als een verslechtering van meer dan één standaarddeviatie op minstens twee tests. Dit is vroege achteruitgang, tegenwoordig meestal vertraagd neurocognitief herstel genoemd. Na drie maanden gebruikten de onderzoekers een telefonische screening, de TICS-m, maar er was geen preoperatieve TICS-m-uitgangswaarde voor vergelijking.

De vroege resultaten vielen uit in het voordeel van methyleenblauw. Delirium trad op bij 9 van de 124 patiënten die methyleenblauw kregen (7.3 procent), tegenover 30 van de 124 controlepatiënten (24.2 procent), met een gecorrigeerde oddsratio van 0.24 en een 95 procent betrouwbaarheidsinterval van 0.11 tot 0.53. Vroege cognitieve achteruitgang trad op bij 20 van de 124 (16.1 procent), tegenover 49 van de 122 (40.2 procent). Ontwaakdelirium in de verkoeverkamer kwam in beide groepen ongeveer even vaak voor: ongeveer 18 tegenover 23 procent. Na drie maanden waren de telefonische scores vrijwel identiek (medianen 34.5 en 34.0), zonder statistisch verschil.

Bij die cijfers horen ook de beperkingen. De studie was expliciet open-label. De anesthesiologen kenden de groepsindeling, en methyleenblauw kleurt urine drie tot vijf dagen blauwgroen, waardoor patiënten en beoordelaars kunnen ontdekken tot welke groep iemand behoort. Het onderzoek vond in één centrum plaats. De cognitieve follow-up met geschikte uitgangstests duurde ongeveer een week; de telefonische screening na drie maanden kan geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde aantonen, omdat er geen telefonische uitgangsscore bestaat. Gerapporteerde gebeurtenissen zoals misselijkheid, braken en duizeligheid kwamen in beide groepen ongeveer even vaak voor, en bij geen enkele patiënt werd serotoninesyndroom of klinisch significante hemolytische anemie gemeld. Koorts kwam vaker voor bij methyleenblauw (16 van de 124 tegenover 3 van de 124). Afwijkende leverfunctie kwam in beide groepen voor en hing samen met gevallen van hepatectomie.

Wat het model met oude muizen toevoegt

Een afzonderlijke studie bij muizen van 18 maanden oud onderzoekt een mechanistische vraag, geen klinische. Vijfenveertig mannelijke C57BL/6J-muizen werden verdeeld over drie groepen van vijftien: alleen zuurstof, 3 procent sevofluraan gedurende twee uur, of dezelfde blootstelling aan sevofluraan met twee uur daarvoor een eenmalige intraperitoneale injectie van methyleenblauw van 5 mg/kg. Leren en geheugen werden getest met het Morris-waterdoolhof, en hippocampusweefsel werd onderzocht op de vorm van mitochondriën en op eiwitten die mitochondriale deling reguleren.

Sevofluraan verhoogde de hoeveelheid van het protease SENP3, verwijderde een klein modificerend eiwit (SUMO2/3) van de delingsregulator Drp1, fragmenteerde mitochondriën en verslechterde de prestaties in het doolhof. Voorbehandeling met methyleenblauw keerde elke schakel in die keten om: minder deSUMOylering van Drp1, minder fragmentatie en betere geheugenscores. De auteurs presenteren de SUMOyleringsstatus van Drp1 als een schakelaar die blootstelling aan anesthesie verbindt met mitochondriale en cognitieve schade.

Dat is een concrete, toetsbare route, en die maakt het signaal bij mensen biologisch minder verrassend. Maar let op wat het model allemaal niet is. Dit waren oude, maar verder gezonde muizen die alleen anesthesie kregen, zonder operatie en zonder comorbiditeit. Het middel werd twee uur vóór de blootstelling in de buikholte geïnjecteerd: een voorbehandelingsopzet die verschilt van de klinische infusie na de inleiding. Bewijs uit hippocampusweefsel van muizen toont niet aan dat dezelfde route het resultaat bij mensen verklaart.

De twee studies naast elkaar

Een tweede, groter protocol maakt duidelijker welke richting het onderzoeksveld opgaat. De geregistreerde studie naar pancreaschirurgie NCT04529265 plande 314 patiënten van 55 tot 80 jaar, blindering van zowel deelnemers als uitkomstbeoordelaars en twee intraoperatieve doses van in totaal 3 mg/kg. Delirium tijdens de ziekenhuisopname was het primaire eindpunt; cognitie op dag 7, ontstekingsmarkers en langere oncologische follow-up waren secundaire eindpunten. Volgens het register werd de studie in december 2024 voltooid, en de resultaten zijn inmiddels in 2026 verschenen in het Journal of Clinical Anesthesia. Die geblindeerde replicatie is de studie om te volgen voordat de open-labelbevinding als vaststaand kan worden beschouwd.

Veiligheid in de operatiekamer geldt niet automatisch thuis

Elk hierboven beschreven cognitief resultaat komt voort uit intraveneus gebruik onder toezicht tijdens een operatie. In die omgeving zijn anesthesiologen, bewakingsapparatuur en reanimatiemedicatie aanwezig, en wordt gecontroleerd op geneesmiddeleninteracties. Niets daarvan geldt automatisch voor oraal gebruik thuis.

Twee waarschuwingen zijn specifiek. Methyleenblauw remt monoamineoxidase, waardoor combinatie met serotonerge antidepressiva serotoninesyndroom kan uitlokken. De voorschrijfinformatie voor de injecteerbare vorm vermeldt dit risico in een omkaderde waarschuwing; geneesmiddelen die interacties kunnen veroorzaken worden besproken in geneesmiddeleninteracties met methyleenblauw. Patiënten met G6PD-deficiëntie lopen risico op hemolyse. De blauwe verkleuring van urine en huid, op zichzelf onschadelijk, is ook de reden waarom toekomstige studies meer aandacht aan blindering moeten besteden dan de open-labelstudie deed. Algemene veiligheidsprincipes voor omgang en inkoop worden samengevat in de basisprincipes van veiligheid bij methyleenblauw.

Conclusie

Eén open-labelstudie bij oudere operatiepatiënten meldt aanzienlijk minder delirium en minder vroeg gemeten achteruitgang na een eenmalige intraoperatieve IV-dosis, zonder cognitief verschil na drie maanden en met de tekortkomingen in blindering die de auteurs zelf benoemen. Een anesthesiemodel met oude muizen biedt een samenhangende mitochondriale verklaring voor hoe dergelijke bescherming zou kunnen optreden. Beschouw dit als twee afzonderlijke uitspraken: een klinisch signaal dat wacht op geblindeerde replicatie, en een mechanisme dat wacht op bevestiging bij mensen. Lezers die geheugenuitkomsten bij veroudering breder volgen, kunnen ook methyleenblauw en geheugen bij veroudering lezen.