Artikel
Methyleenblauw bij aanhoudende pruritus ani: bewijs en beperkingen
Stel u een patiënt voor die maandenlang barrièrecrèmes, antischimmelmiddelen, corticosteroïdzalven en aangepaste hygiëne heeft geprobeerd, maar nog steeds elke nacht anale jeuk heeft. Een colorectaal chirurg noemt een injectie met blauwe kleurstof in de huid rond de anus. De meeste lezers stellen zich een verzachtende vloeistof voor die de huid bedekt, alsof het een andere lokale crème is die met een naald wordt toegediend. De besproken procedure berust op een ander principe. Ze beschadigt kleine sensorische zenuwuiteinden in de dermis om de jeuk-krabcyclus te doorbreken. Het onderliggende bewijs bestaat uit een klein aantal ongecontroleerde chirurgische patiëntenseries met een wisselende follow-up.
Dit artikel bespreekt die literatuur. Het behandelt wat de specialistische procedure inhoudt, wat moet worden uitgesloten voordat jeuk idiopathisch wordt genoemd, wat twee belangrijke publicaties melden en waar het bewijs tekortschiet. Voor achtergrondinformatie over de stof zelf kunt u lezen hoe methyleenblauw op cellulair niveau werkt, en voor de bredere lijst van toepassingen het overzicht van goedgekeurde medische toepassingen en toepassingen in onderzoek.
Een procedure, geen crème
Een intradermale of direct subcutane injectie met methyleenblauw bij therapieresistente idiopathische pruritus ani is een invasieve procedure die door een arts wordt uitgevoerd. Volgens gepubliceerde protocollen wordt verdund methyleenblauw onder steriele omstandigheden in de dermis van de aangedane perianale huid geïnjecteerd, meestal onder lokale verdoving of een regionaal zenuwblok, terwijl de patiënt op de buik ligt. Het beoogde mechanisme is chemische ablatie van oppervlakkige sensorische zenuwuiteinden. De American Society of Colon and Rectal Surgeons beschrijft injectie in en onder de aangedane huid en waarschuwt dat te oppervlakkige toediening huidbeschadiging of ulceratie kan veroorzaken.
Drie verschillen zijn van belang. Ten eerste is methyleenblauw dat plaatselijk op het huidoppervlak wordt aangebracht niet de behandeling die deze studies onderzochten. Er is geen vergelijkbaar bewijs dat het de intradermale procedure kan vervangen. Ten tweede kan uit de gepubliceerde protocollen niet worden afgeleid dat zelfinjectie verantwoord is. Controle over de injectiediepte is cruciaal voor de veiligheid: te oppervlakkig injecteren brengt risico op ulceratie en necrose met zich mee; te diep injecteren of een niet-steriele techniek brengt risico op een abces en beschadiging van anatomische structuren met zich mee. Ten derde is de commerciële methyleenblauwinjectie die in de Verenigde Staten wordt verkocht geregistreerd voor intraveneuze behandeling van verworven methemoglobinemie. Perianaal intradermaal gebruik is dus off-label. Lezers die serotonerge geneesmiddelen gebruiken, moeten ook de waarschuwingen voor het serotoninesyndroom en geneesmiddelinteracties doornemen, die hieronder verder worden besproken.
Eerst de diagnose: de meeste jeuk heeft een oorzaak
Pruritus ani beschrijft een symptoom, niet één specifieke ziekte. Richtlijnen delen secundaire oorzaken in als anorectaal, dermatologisch, infectieus, systemisch, irritatief en psychogeen. Ze bevelen anamnese, anorectaal onderzoek met anoscopie en gericht aanvullend onderzoek aan voordat de term idiopathisch wordt gebruikt. De praktijkrichtlijnen van de Italian Society of Colorectal Surgery beschrijven dit diagnostische traject, waaronder uitstrijkjes of huidafkrabsels, laboratoriumonderzoek, plakproeven en een biopsie, afhankelijk van de bevindingen.
Veelvoorkomende oorzaken die moeten worden uitgesloten zijn aambeien, fissuren, fistels, huidflapjes, fecale lekkage of incontinentie, prolaps en wratten. Ook contactdermatitis door zeep, doekjes, geurstoffen en lokale producten, evenals vocht en onopgemerkte verontreiniging met ontlasting, moeten worden overwogen. Dermatologische aandoeningen met vergelijkbare verschijnselen zijn psoriasis, lichen sclerosus en lichen simplex chronicus. Infectieuze oorzaken zijn onder meer Candida, dermatofyten, aarsmaden, schurft en seksueel overdraagbare infecties. Systemische aandoeningen die ermee samenhangen zijn diabetes, cholestatische leverziekte, chronische nierziekte en schildklieraandoeningen. Bij aanhoudende, atypische of geülcereerde laesies is een biopsie aangewezen om anale intra-epitheliale neoplasie of extramammaire ziekte van Paget uit te sluiten. Alleen de zeer kleine groep met aanhoudende, hevige klachten ondanks dit onderzoek en conservatieve behandeling komt in aanmerking voor injectie. Dat is ook het standpunt in de patiënteninformatie van de ASCRS.
Wat de meta-analyse uit 2023 aantoonde
Het breedste overzicht is een meta-analyse uit 2023 van studies zonder controlegroep door Jia en collega's, waarin 7 studies met 225 patiënten werden samengevoegd. Na één injectie verdwenen de klachten bij 76.1 procent (95 procent BI 64.9 tot 87.3), oplopend tot 85.4 procent na een tweede injectie. De gerapporteerde remissie bedroeg 75.3 procent na één jaar en 77.3 procent na drie jaar, en daalde tot 24.0 procent na vijf jaar.
Deze cijfers moeten zorgvuldig worden geïnterpreteerd. De samengevoegde studies waren ongecontroleerde patiëntenseries uit de periode 1979 tot 2019, met uiteenlopende technieken, concentraties en eindpunten. De statistische heterogeniteit was hoog. De langetermijnpercentages komen niet uit één cohort dat vijf jaar lang werd gevolgd. Verschillende kleine studies leverden gegevens op verschillende tijdstippen, waardoor het cijfer na vijf jaar weinig robuust is. Typische complicaties waren tijdelijke blauwe verkleuring van de huid en perianale gevoelloosheid. Daarnaast werden cellulitis, hematomen, tijdelijke fecale lekkage, urineretentie, oppervlakkige abcessen en langdurig veranderd gevoel gemeld. Opmerkelijk is dat de historische patiëntenserie met huidnecrose van Eusebio en collega's (1990) niet tot de zeven samengevoegde studies behoorde. Geruststellende uitspraken over veiligheid in de meta-analyse betekenen dus niet dat necrose nooit is opgetreden. Ons overzicht van het veiligheidsprofiel van methyleenblauw plaatst deze gebeurtenissen in hun context.
Wat de grootste afzonderlijke studie aantoonde
De grootste afzonderlijke studie is een retrospectieve analyse uit 2019 van een prospectieve database door Kim en collega's. Van de 362 patiënten die zich met anale jeuk meldden, verbeterden er 259 met conservatieve behandeling. De overige 103 patiënten hadden ernstige therapieresistente klachten en werden met intradermale injectie behandeld. Het protocol mengde 5 mL van een methyleenblauwuitgangsoplossing van 1 procent met 15 mL lidocaïne van 1 procent. Dit leverde 20 mL injectievloeistof op met een uiteindelijke concentratie van ongeveer 0.25 procent, toegediend onder zadelblok-anesthesie. Dit onderscheid tussen de concentratie van de uitgangsoplossing en de uiteindelijke concentratie komt in de hele literatuur terug: artikelen die 1 procent noemen, beschrijven vaak de uitgangsoplossing, niet het verdunde mengsel dat daadwerkelijk werd geïnjecteerd.
Na zes weken werden 87 van de 96 gevolgde patiënten (90.6 procent) als verbeterd geclassificeerd. Acht patiënten kregen later een herhaalde injectie, waarna er bij vijf verbetering optrad. Na drie jaar waren 53 van de 62 patiënten die beschikbaar waren voor langetermijnbeoordeling (85.5 procent) verbeterd. Van de 53 patiënten die aanvankelijk op de behandeling reageerden, hadden er 4 (7.5 procent) een recidief. Uitval tijdens de follow-up beperkt de betekenis van deze cijfers: slechts 62 van de oorspronkelijke 103 patiënten leverden gegevens na drie jaar. Blauwe huidverkleuring was na zes weken nog aanwezig bij 84 van de 96 patiënten (87.5 procent), waarbij deze doorgaans rond vier weken vervaagde tot kleine puntvormige plekjes. Een hematoom trad op bij 6 van de 62 patiënten (9.7 procent) en verdween spontaan. De auteurs meldden geen fecale lekkage, cellulitis, necrose of abcessen in hun cohort.
Tabel met studiekwaliteit en follow-up
De onderstaande tabel vormt het centrale overzicht van deze bespreking. Concentraties met een asterisk zijn schattingen van het uiteindelijke mengsel, omdat verschillende artikelen alleen de concentratie van de uitgangsoplossing rapporteerden.
| Studie | Opzet en patiënten | Injectieprotocol | Follow-up | Werkzaamheid en recidieven | Ongewenste uitkomsten |
|---|---|---|---|---|---|
| Wolloch en Dintsman, 1979 | Patiëntenserie, n=9 | Ongeveer 10 tot 15 mL van een 1%-oplossing, subcutaan | 3 tot 15 maanden | 8 van 9 verbeterd na de eerste injectie; 9 van 9 na herhaling | Koorts gedurende ongeveer één dag, 1 van 9 |
| Eusebio, Graham en Mody, 1990 | Patiëntenserie, n=23 | Tot 30 mL van een 0.5%-oplossing, intracutane infiltratie | Patiënten met respons langer dan 12 weken gevolgd, sommigen tot 9 jaar | 21 van 23 aanvankelijk met volledige of gedeeltelijke respons; recidief bij 4 van 18 patiënten met respons (22%) bij langere follow-up | Huidnecrose over de volledige dikte, 3 van 23 (13%), waarvoor debridement nodig was |
| Farouk en Lee, 1997 | Prospectieve serie, n=6 | 10 mL 1%-uitgangsoplossing plus verdovingsmiddel en fysiologisch zout, uiteindelijk ongeveer 0.44%* | Mediaan 3 jaar, spreiding 2 tot 5 | 5 van 6 aanvankelijk sterk verbeterd; cumulatief recidiefpercentage ongeveer 20% na 1 jaar, 40% na 2 jaar, 60% na 3 jaar | Urineretentie, oppervlakkig abces, tijdelijke incontinentie, elk bij 1 van 6 |
| Botterill en Sagar, 2002 | Prospectieve serie, n=25 | 5 mL 1%-uitgangsoplossing plus lidocaïne en hydrocortison, uiteindelijk ongeveer 0.25%* | Mediaan 11 maanden, spreiding 2 tot 25 | 16 van 25 klachtenvrij na één injectie; 22 van 25 (88%) na herhaling | Tijdelijke fecale lekkage, 1 van 25, ongeveer 2 dagen |
| Mentes et al., 2004 | Prospectief, niet-gerandomiseerd, n=30 | Ongeveer 15 mL met een uiteindelijke concentratie van 1%, uit een 2%-uitgangsoplossing die ongeveer 1:1 werd verdund, intracutaan plus oppervlakkig subcutaan | 12 maanden voor de meesten; 5 tot 24 maanden | 24 van 30 klachtenvrij na 1 maand; ongeveer 28 van 30 na herbehandeling; 23 van 30 na 12 maanden; recidief bij ongeveer 5 van 28 (18%) | Zelflimiterende cellulitis, 2 van 30 (7%) |
| Sutherland, Faragher en Frizelle, 2009 | Prospectieve serie van één chirurg, n=49 | 10 mL 1%-uitgangsoplossing plus bupivacaïne met adrenaline en methylprednisolon, uiteindelijk ongeveer 0.32%* | Voornamelijk 4 en 8 weken | Verbetering bij 47 van 49 (96%); klachten volledig verdwenen bij 28 van 49 na één injectie, 32 van 49 (65%) na herhaling | Veranderde continentie bij 7 van 49 (14%), hersteld binnen ongeveer 10 dagen tot 6 weken; hinderlijk verminderd gevoel bij 2 van 49 (4%) |
| Samalavicius et al., 2012 | Prospectieve serie, n=10 | Gerapporteerd: 15 mL van een 1%-oplossing, intradermaal | Mediaan 47 maanden, spreiding 29 tot 60 | Klachten bij 10 van 10 verdwenen binnen 4 weken; recidief bij 8 van 10 (80%) bij langdurige observatie | Tijdelijke gevoelloosheid en huidverkleuring; zwelling tot ongeveer 2 maanden; geen necrose gemeld |
| Kim, Kim en Lee, 2019 | Retrospectieve analyse van een prospectieve database, n=103 behandeld | 5 mL 1%-uitgangsoplossing plus 15 mL 1% lidocaïne, uiteindelijk ongeveer 0.25%* | 6 weken (96 van 103) en 3 jaar (62 van 103) | 87 van 96 verbeterd na 6 weken (91%); 53 van 62 verbeterd na 3 jaar (86%); recidief bij 4 van 53 patiënten met respons (8%) | Huidverkleuring bij 84 van 96 na 6 weken (88%); hematoom bij 6 van 62 (10%); geen fecale lekkage, cellulitis, necrose of abces |
Het patroon in de tabel is consistent. De respons op korte termijn is meestal hoog, terwijl schattingen van recidieven sterk afhangen van hoe lang patiënten worden gevolgd en hoeveel patiënten in de follow-up blijven. Samalavicius rapporteerde dat de klachten aanvankelijk bij 100 procent verdwenen, maar dat uiteindelijk 80 procent een recidief had bij een mediane follow-up van 47 maanden. Kim rapporteerde minder dan 8 procent recidieven na drie jaar bij patiënten met respons die in de follow-up bleven. Kleine steekproeven, herhaalde injecties, verschillende eindpunten en uitval maken een rechtstreekse vergelijking onbetrouwbaar.
Beperkingen om in gedachten te houden
Geen enkele gerandomiseerde studie ondersteunt deze procedure. Elke bovenstaande schatting van de werkzaamheid komt uit ongecontroleerde patiëntenseries of een retrospectief cohort. Daardoor zijn een placeborespons, regressie naar het gemiddelde en gelijktijdige hygiënemaatregelen niet van het behandelingseffect te onderscheiden. Protocollen verschillen in injectielaag, volume, rapportage van de concentratie, toevoeging van verdovingsmiddelen en gebruik van corticosteroïden. Er is dus geen gestandaardiseerde dosis: vergelijk de concentraties van het uiteindelijke mengsel, niet de etiketten van de uitgangsoplossingen. Series van 6 tot 103 patiënten kunnen de frequentie van zeldzame gebeurtenissen, zoals overgevoeligheid of systemische reacties, niet vaststellen. Bovendien is de follow-up voor late recidieven in de meeste studies onvolledig.
De voorgeschiedenis van necrose verdient een duidelijke vermelding. Drie van de 23 patiënten in de serie van Eusebio uit 1990 ontwikkelden huidnecrose over de volledige dikte, waarvoor debridement nodig was. Sindsdien is de techniek verschoven naar sterker verdunde uiteindelijke mengsels en intradermale in plaats van diepe toediening. Latere series melden mildere complicaties, maar deze historische gebeurtenis blijft onderdeel van de documentatie en maant tot terughoudendheid bij toepassing.
Waarschuwingen voor systemische geneesmiddelreacties gelden in principe ook hier. De huidige voorschrijfinformatie voor methyleenblauwinjecties bevat een opvallende waarschuwing in een kader voor mogelijk fataal serotoninesyndroom bij gebruik met serotonerge geneesmiddelen en opioïden, vermeldt meldingen van anafylaxie en noemt G6PD-deficiëntie en ernstige overgevoeligheid voor thiazinekleurstoffen als contra-indicaties. Deze waarschuwingen zijn voornamelijk gebaseerd op systemisch intraveneus gebruik. De systemische blootstelling na perianale injectie is echter slecht gekwantificeerd, waardoor niet mag worden aangenomen dat ze irrelevant zijn. Meld vóór elke procedure met methyleenblauw alle antidepressiva en opioïden die u gebruikt, en uw G6PD-status.
Wie dit met een arts zou kunnen bespreken
De doelgroep is beperkt: mensen met idiopathische jeuk die aanhoudt nadat naar secundaire oorzaken is gezocht en conservatieve maatregelen hebben gefaald. De klachten moeten zo ernstig zijn dat huidverkleuring, gevoelloosheid en een klein risico op infectie of continentieverstoring aanvaardbare nadelen zijn. Neem een tijdlijn van uw klachten mee, eerdere behandelingen met data, onderzoeksverslagen inclusief anoscopie en eventuele biopsie, en een volledige medicatielijst. Nuttige gesprekspunten staan in onze vragen om een arts te stellen over methyleenblauw. Laat geen injectie uitvoeren door een behandelaar die het diagnostische onderzoek overslaat, en probeer nooit zelf te injecteren.