Absorptie en distributie van methyleenblauw per toedieningsweg

Methyleenblauw kan na orale toediening de bloedsomloop bereiken, en dierproeven laten distributie naar organen zien, waaronder de hersenen. Deze bevindingen tonen niet aan dat elke formulering dezelfde concentratie bereikt, of dat een toedieningsweg die als sneller wordt aangeprezen een beter klinisch resultaat oplevert.

De relevante vraag is specifiek: welke formulering, toegediend via welke route, leverde welke meting op in welke populatie? Een bloedconcentratie, een hersenscan en een blauwe plek op de huid beantwoorden verschillende vragen.

Absorptie is één stap in een langer proces

Absorptie beschrijft de verplaatsing van een stof vanaf de toedieningsplaats naar de bloedsomloop. Een intraveneus infuus komt rechtstreeks in de bloedbaan terecht en slaat die stap over. Distributie beschrijft de daaropvolgende verplaatsing tussen bloed en weefsels.

Absolute biologische beschikbaarheid vergelijkt de systemische blootstelling na een niet-intraveneuze dosis met de blootstelling na een intraveneuze dosis, gecorrigeerd voor de verschillende toegediende hoeveelheden. Studies gebruiken hiervoor doorgaans de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve, ofwel AUC. AUC combineert de gemeten concentratie en tijd; het is niet simpelweg de hoogste concentratie of het moment waarop iemand een effect opmerkt.

Een geabsorbeerde stof kan worden gemetaboliseerd voordat deze de systemische circulatie bereikt. Daardoor hoeven de opname vanuit de darm en de biologische beschikbaarheid van de gemeten verbinding niet hetzelfde percentage te hebben. In de muizenexperimenten van Shin en collega's schatten de auteurs dat de absorptie vanuit het maag-darmkanaal vrijwel volledig was, ondanks een lage gemeten orale biologische beschikbaarheid. Zij beschouwden metabolisme als een verklaring. Dat is een bevinding bij muizen, geen percentage dat aan een product voor mensen kan worden toegekend.

Vergelijking van toedieningswegen en monstertypen

Deze vergelijking maakt onderscheid tussen directe concentratiemetingen en biologische reacties. De onderzochte hoeveelheden beschrijven onderzoeksomstandigheden, geen onderling uitwisselbare doses of gebruiksaanwijzingen.

Toedieningsweg en studie	Populatie en formulering	Monster of eindpunt	Wat de bevinding aantoont
Oraal versus IV, Walter-Sack et al.	16 gezonde volwassenen; eenmalige orale dosis van 500 mg in een waterige oplossing versus 50 mg IV in een cross-overstudie	Concentratie-tijdcurven in plasma	De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid was 72.3%, met een standaardafwijking van 23.9 procentpunten. Deze schatting geldt voor de geteste formulering en het gebruikte protocol.
Oraal versus IV, Peter et al.	Zeven vrijwilligers; 100 mg via elke toedieningsweg; details van de orale formulering worden niet vermeld in de samenvatting	Methyleenblauw in volbloed, gemeten met HPLC	De AUC in volbloed na orale toediening was aanzienlijk lager dan de AUC na IV-toediening. Het monstertype en protocol verschillen van die in de studie met de waterige formulering.
Intraduodenaal versus IV, Peter et al.	Ratten; methyleenblauw toegediend in de twaalfvingerige darm of een ader	Concentraties in weefsel en volbloed	Toediening in de twaalfvingerige darm leverde hogere concentraties in de darmwand en lever op, maar lagere concentraties in de hersenen en het volbloed dan IV-toediening. Dit waren weefselmetingen bij ratten.
Weefseldistributie na orale toediening, Shin et al.	Muizen; methyleenblauw opgelost in gedestilleerd water, toegediend via een maagsonde; afzonderlijke IV-vergelijking	Plasma en homogenaten van uitgenomen weefsel, gemeten met vloeistofchromatografie–massaspectrometrie	Distributie naar de lever was prominent. Een weefselconcentratie toont geen behandelvoordeel bij mensen aan.
Intranasaal, Peng et al.	Ratten die tot uitputting zwommen; methyleenblauw in een zoutoplossing, onder anesthesie toegediend als neusdruppels	Gedrag, markers in hersenweefsel en mitochondriale morfologie	Het experiment rapporteerde biologische effecten. Het toonde geen nasale biologische beschikbaarheid bij mensen aan, noch superioriteit ten opzichte van orale of IV-toediening.
Aanbrengen op de huid, studie uit 2023 naar nanodeeltjes en sonoforese	Uitgenomen huid van varkensoren; methyleenblauw in een waterige oplossing versus polymere nanodeeltjes, met of zonder voorbehandeling met ultrageluid	Kleurstof in huidlagen en receptorvloeistof na 16 uur	Retentie in de huid was meetbaar, terwijl methyleenblauw in de receptorvloeistof onder de kwantificeringsgrens van de methode bleef. Lokale penetratie en transport door de huid waren afzonderlijke uitkomsten.

Plasma en volbloed zijn niet gelijkwaardig

Volbloed bevat plasma en bloedcellen. Plasmametingen onderzoeken de vloeibare fractie nadat de cellen zijn afgescheiden. Wanneer een verbinding zich over cellen en plasma verdeelt, hangt de gerapporteerde concentratie af van de fractie die het laboratorium analyseert.

De voorschrijfinformatie van PROVAYBLUE illustreert waarom een vaste omrekening onbetrouwbaar is. In één klinische IV-studie was de bloed-plasmaverhouding 5.1 ± 2.8 na vijf minuten en bereikte deze na vier uur een plateau van 0.6. De verhouding veranderde in de loop van de tijd.

Dezelfde productinformatie vermeldt een plasma-eiwitbinding van ongeveer 94% in vitro. Dit beschrijft binding aan eiwitten onder laboratoriumomstandigheden. Het betekent niet dat 94% niet werd geabsorbeerd, of dat een vaste resterende fractie de hersenen bereikte. De totale plasmaconcentratie omvat zowel de gebonden als de ongebonden verbinding.

Zelfs een resultaat van een geneesmiddelinteractie kan afhangen van het monstertype. In de studie met de waterige orale formulering verhoogde chloroquine de methyleenblauwconcentraties in plasma, maar niet in volbloed. De praktische les is om het monstertype te vermelden wanneer een resultaat wordt aangehaald, in plaats van het hoogste percentage uit verschillende studies te kiezen.

Blootstelling van de hersenen toont geen voordeel voor de hersenen aan

Bewijs dat methyleenblauw de bloed-hersenbarrière kan passeren, ondersteunt onderzoek naar centrale effecten. Het bepaalt niet welke hoeveelheid een specifiek hersengebied bij een persoon bereikt, noch of die blootstelling bij een ziekte helpt.

Aan de studie naar functionele connectiviteit na orale toediening namen 28 gezonde volwassenen deel. Methyleenblauw werd met placebo vergeleken met behulp van MRI. De waarnemingen betroffen hersenactiviteit en connectiviteit, geen directe chemische meting van methyleenblauw in de hersenen.

Een afzonderlijke IV-studie bij gezonde mensen en ratten vond onder de gebruikte experimentele omstandigheden afnames in de cerebrale doorbloeding en metabole meetwaarden. Deze resultaten waarschuwen tegen de aanname dat het bereiken van de hersenen noodzakelijkerwijs hun energieverbruik verhoogt. Ze kunnen ook niet bepalen of orale of IV-toediening beter is, omdat de studies verschillende populaties, protocollen en eindpunten gebruikten.

Celopname via reductie, heroxidatie en verdeling betreft een ander schaalniveau van het vraagstuk. Dat een verbinding een gekweekte cel binnengaat, toont op zichzelf geen klinische werkzaamheid aan. Het onderscheid tussen modellen wordt uitgelegd in hoe je onderzoek naar methyleenblauw leest.

Claims over sublinguale, nasale, geïnhaleerde en transdermale toediening

Sublinguale toediening betekent absorptie via het weefsel onder de tong. Wanneer een deel van een vloeistof wordt doorgeslikt, voegt dat een orale component toe. De voor dit artikel gevonden bronnen stellen geen betrouwbaar percentage voor de sublinguale biologische beschikbaarheid bij mensen vast en tonen geen voordeel aan ten opzichte van doorslikken. Verkleuring onder de tong kan geen onderscheid maken tussen absorptie via het slijmvlies en blootstelling door doorslikken.

Intranasale toediening is een afzonderlijk vraagstuk. De bovenstaande rattenstudie gebruikte gecontroleerde toediening van neusdruppels onder anesthesie. De bevindingen over gedrag en weefsel tonen niet aan welke fractie via het neusweefsel wordt geabsorbeerd, welke fractie rechtstreeks van de neus naar de hersenen gaat, of hoe een consumentenspray presteert. Die claims vereisen concentratiemetingen die specifiek zijn voor de toedieningsweg en geschikte vergelijkingen.

Inhalatie via een vernevelaar brengt apparaatgebonden aerosolvorming en afzetting in de luchtwegen met zich mee. Een pilotrapport over verneveling na COVID betreft uitkomsten voor longfunctie en oxygenatie. Het bestaan ervan biedt geen omrekening van orale of IV-blootstelling naar een vernevelaar voor thuisgebruik. Een zuurstofbevochtiger is weer een ander apparaat; noch de orale studies, noch die pilot onderbouwt het toevoegen van methyleenblauw aan het reservoir ervan. Gebruik orale oplossingen of laboratoriumoplossingen niet voor ademhalingsapparatuur.

Transdermale toediening betekent transport door de huid naar de systemische circulatie. Een lokale formulering kan methyleenblauw juist in de huid vasthouden. Het experiment met varkenshuid laat zien waarom deze processen afzonderlijk moeten worden gemeten. De bijbehorende fototoxiciteitsexperimenten met kankercellen tonen evenmin een therapeutisch effect aan van een pleister of crème bij mensen.

Voedingseffecten vereisen een eigen vergelijking

Een studie die na vasten is uitgevoerd, toont aan wat er onder nuchtere omstandigheden gebeurde. Ze bewijst niet dat vasten de absorptie verbetert. Een claim over een voedingseffect vereist een vergelijking tussen gevoede en nuchtere omstandigheden, met dezelfde formulering en relevante blootstellingsmetingen.

De geregistreerde studie naar het voedingseffect bij LMTB betreft een verwante formulering die het register onderscheidt van methylthioniniumchloride. De studiebeschrijving is geen resultaat over het voedingseffect bij een gewone methyleenblauwoplossing. Het hier beoordeelde bewijs rechtvaardigt geen algemene claim dat maaltijden de absorptie verminderen of dat vasten deze verbetert.

Het waargenomen begin van een effect, de urinekleur en verkleuring van de tong kunnen concentratie-tijdmetingen niet vervangen. Vragen over hoelang de stof aanwezig blijft, horen bij de halfwaardetijd en verblijfsduur van methyleenblauw. De klinische keuze van een toedieningsweg hangt ook af van de indicatie en de vereisten voor injecteerbare formuleringen, niet alleen van de biologische beschikbaarheid.