Dagelijks en langdurig gebruik van methyleenblauw: wat is onderzocht?

Onderzoek heeft geen algemeen dagelijks regime met methyleenblauw voor gezonde volwassenen vastgesteld. Herhaalde blootstelling bij mensen is onderzocht, waaronder in een kleine psychiatrische studie van zes maanden. Er bestaan ook langere studies met een verwante maar chemisch verschillende formulering. Geen van beide categorieën toont aan dat een niet nader gespecificeerde oplossing uit de detailhandel veilig of gunstig is voor gebruik voor onbepaalde tijd.

De nuttige vraag is preciezer dan “Heeft iemand het langdurig onderzocht?” De vraag is: welke stof, via welke toedieningsroute, aan wie, gedurende hoe lang en met welke gemeten uitkomsten?

Lees blootstelling en follow-up afzonderlijk

Een blootstellingsperiode beschrijft wanneer de behandeling werd toegediend. Follow-up beschrijft wanneer onderzoekers de deelnemers daarna controleerden. Een follow-up van drie maanden na vijf behandeldagen betekent niet dat er drie maanden werd gedoseerd. Evenzo betekent een studie die eindigt wanneer muizen 30 maanden oud zijn niet noodzakelijk dat de behandeling 30 maanden duurde.

De cover illustreert dit onderscheid schematisch. De stippen zijn ter verduidelijking en zijn geen gemeten onderzoeksgegevens. De onderstaande tabel geeft werkelijke looptijden uit geselecteerde studies. “Geen afzonderlijke follow-up gerapporteerd” betekent dat het aangehaalde rapport geen aanvullende observatieperiode zonder behandeling vaststelt; het betekent niet dat elke mogelijke latere uitkomst is beoordeeld en normaal was.

Grafiek met onderzoeksduur

Deze rijen zijn geen onderling uitwisselbare dosisaanbevelingen. Bij orale gavage wordt materiaal rechtstreeks in de maag toegediend; drinkwater en voer maken andere innamepatronen mogelijk. Intraveneuze infusie omzeilt intestinale absorptie. De blootstellingsduur heft die verschillen niet op.

Wat herhaald gebruik bij mensen ons vertelt

De studie naar bipolaire stoornis geeft relevantere informatie over herhaald oraal gebruik van methyleenblauw dan een eenmalige hersenscan. Slechts 27 van de 37 deelnemers voltooiden de studie echter. De deelnemers hadden een bipolaire stoornis, kregen al lamotrigine en werden tijdens de behandeling gemonitord. In de vergelijking werd een lagere dosis methyleenblauw gebruikt in plaats van een inerte placebo. Met deze onderzoeksopzet kan de veiligheid van continu gebruik bij gezonde mensen niet worden vastgesteld en kunnen zeldzame schadelijke effecten niet betrouwbaar worden uitgesloten.

Bij de Alzheimerstudie is een extra onderscheid nodig. LMTM is een gestabiliseerde gereduceerde methylthioniniumformulering met andere tegenionen, geen gewone oplossing van methyleenblauwchloride. De duur van 15 maanden mag niet worden voorgesteld als 15 maanden onderzoek naar een methyleenblauwproduct voor consumenten. De vooraf gespecificeerde primaire analyse liet bij de hogere doses geen voordeel zien ten opzichte van de laaggedoseerde controle. Gastro-intestinale en urinaire bijwerkingen en dalingen van hemoglobine werden gemeld. Langere observatie leverde veiligheidsinformatie op; ze stelde niet vast dat risico afwezig was.

Wat de dierstudies toevoegen

Dierstudies kunnen weefsels en herhaalde blootstellingen onderzoeken die bij mensen moeilijk te bestuderen zouden zijn. Ze laten ook zien waarom een gunstig resultaat op één maatstaf onvoldoende is.

In het 30-daagse experiment met ratten nam de lipideperoxidatie in de lever toe, terwijl de meting in de nieren afnam. Verschillende antioxidantmetingen veranderden niet. De hele studie omschrijven als “antioxidantbescherming” zou dit orgaanspecifieke verschil verhullen. In het vier weken durende experiment met muizen veroorzaakte de hogere blootstelling grotere verschuivingen in het microbioom. De studie stelde niet vast of die veranderingen na het stoppen aanhielden.

Een langere blootstelling leverde evenmin automatisch het beoogde voordeel op. De experimenten naar skeletveroudering voorkwamen leeftijdsgerelateerd botverlies niet. Hun relevantie voor claims over levensduur hangt af van het eindpunt: botmorfologie, overleving en levensduur bij mensen zijn afzonderlijke vragen.

De chronische studie van het National Toxicology Program identificeerde carcinogene activiteit met verschillende bewijsniveaus per geslacht en diersoort. Het bijbehorende tweejarige onderzoek rapporteerde ook anemie in sommige blootgestelde groepen. Deze bevindingen leveren geen numeriek kankerrisico voor een humaan consumptieregime. Ze sluiten wel uit dat twee jaar dosering bij dieren als eenvoudige geruststelling kan worden beschouwd. In het bewijs voor carcinogeniteit uitgelegd worden die bevindingen afzonderlijk besproken.

Verslaving, ontwenning, tolerantie en cyclisch gebruik

Deze termen beschrijven verschillende vragen.

• Verslaving houdt verminderde controle in en voortgezet gebruik ondanks schade. De bovenstaande studies stellen geen verslavingssyndroom door methyleenblauw vast. Ze waren ook niet ontworpen om aan te tonen dat bij langdurige gebruikers zonder toezicht geen risico op afhankelijkheid bestaat.
• Ontwenning betekent een reproduceerbaar syndroom na het verminderen of stoppen van een stof. Ik heb geen gecontroleerd bewijs gevonden dat een kenmerkend ontwenningssyndroom voor methyleenblauw definieert. Vermoeidheid, angst of slechte concentratie na het stoppen zijn meldingen die onderzoek verdienen, maar zijn op zichzelf niet voldoende om ontwenning vast te stellen. Terugkeer van een onderliggend probleem, andere stoffen en veranderingen in slaap kunnen de interpretatie bemoeilijken.
• Tolerantie betekent een verminderde respons op dezelfde blootstelling na verloop van tijd. Een afnemende subjectieve “boost” maakt de oorzaak daarvan niet duidelijk en toont niet aan dat een hogere dosis passend is. Om die bewering te testen, zouden studies herhaalde gestandaardiseerde uitkomsten en blootstellingsmetingen nodig hebben.
• Cyclisch gebruik betekent geplande perioden waarin de stof wel en niet wordt gebruikt. Het aangehaalde bewijs valideert geen schema dat tolerantie, afhankelijkheid of cumulatieve schade voorkomt. Een dierexperimenteel toxicologieprotocol van vijf dagen per week is een experimenteel schema, geen aanbeveling voor cyclisch gebruik bij mensen. Zoekresultaten kunnen ook verwarring veroorzaken tussen de stof die wordt onderzocht en de stof die afhankelijkheid veroorzaakt. Zo werd in een experiment naar opioïdtolerantie en ontwenning methyleenblauw gebruikt in een celmodel dat aan opioïden werd blootgesteld. Het was geen onderzoek naar ontwenning van methyleenblauw.

Vragen die onopgelost blijven

Voor gezonde volwassenen die herhaaldelijk methyleenblauw gebruiken, stelt het aangehaalde onderzoek geen duur vast waarbij een voordeel aanhoudt, geen optimaal moment om te stoppen, geen gevalideerd schema voor cyclisch gebruik en geen betrouwbare percentages van vertraagde bijwerkingen. Het stelt evenmin vast of een normale laboratoriumuitslag op korte termijn veiligheid jaren later voorspelt.

Cumulatief risico en ophoping van het middel hangen met elkaar samen, maar zijn niet hetzelfde. Herhaalde blootstelling kan relevant zijn, zelfs wanneer het middel zich niet onbeperkt ophoopt, en een nieuw geneesmiddel met interacties kan het risico veranderen na een periode zonder incidenten. Het huidige intraveneuze PROVAYBLUE-etiket documenteert ernstige serotonerge interacties, risico op hemolytische anemie en hogere blootstelling bij een verminderde nierfunctie. Het geeft geen toestemming voor oraal gebruik voor onbepaalde tijd.

Voor een individuele beslissing is de nuttige informatie de exacte formulering, toedieningsroute, hoeveelheid, frequentie, startdatum, andere geneesmiddelen en eventuele symptomen. Bekijk hoe lang methyleenblauw in het lichaam blijft samen met de bijwerkingen en contra-indicaties. Eerdere verdraagbaarheid is bewijs over die eerdere blootstelling, geen garantie voor de volgende.