डिप्रेसन र चिन्ताका लागि मिथिलिन ब्लु: परीक्षण, सीमाहरू र औषधि अन्तरक्रियाको जोखिम

मिथिलिन ब्लु 1890 को दशकदेखि मानसिक रोगका बिरामीलाई दिइएको छ, 1980 को दशकदेखि नियन्त्रित परीक्षणमा जाँचिएको छ, र असामान्य रूपमा स्पष्ट मात्रा–प्रतिक्रिया वक्र देखाउने जनावरका मोडेलमा अध्ययन गरिएको छ। “मिथिलिन ब्लु डिप्रेसन” खोज्ने पाठकले यी तीनै प्रकारका प्रमाण एकै ठाउँमा मिसिएको पाउँछन्, तिनलाई छुट्याउने चिनारीबिना।

यो भिन्नता महत्त्वपूर्ण छ। मनोदशाका लागि मानवमा उपलब्ध सम्पूर्ण नियन्त्रित प्रमाण दुई परीक्षण र प्रयोगशालामा गरिएको एउटा एक्सपोजर प्रयोगमा सीमित छन्, र दर्ता भएका दुवै परीक्षण एक दशकभन्दा अघि नै समाप्त भएका थिए। यस लेखले प्रत्येकमा के भेटियो भन्ने समेट्छ। यसले मनोदशासम्बन्धी विकारको उपचारका रूपमा मिथिलिन ब्लु सिफारिस गर्दैन।

एउटा रङ मनोदशासम्बन्धी अनुसन्धानमा किन पुग्यो

मिथिलिन ब्लु औषधिका रूपमा प्रयोग गरिएको पहिलो पूर्णतः कृत्रिम यौगिक थियो। मोनोअमिन अक्सिडेज A, छोटकरीमा MAO-A, ले सेरोटोनिन विघटन गर्छ, र यसलाई अवरुद्ध गर्ने औषधिहरू स्थापित डिप्रेसनरोधी औषधि हुन्। राम्से, डनफोर्ड र गिलम्यानले शुद्ध मानव MAO-A मा यसको प्रभाव मापन गरे र अवरोध उल्ट्याउन मिल्ने प्रकृतिको भएको तथा अवरोध स्थिराङ्क करिब 27 नानोमोलार रहेको रिपोर्ट गरे। MAO-B का लागि पचास गुणाभन्दा बढी सान्द्रता आवश्यक थियो। यही अणुले नाइट्रिक अक्साइड सिन्थेज र ग्वानिलेट साइक्लेज पनि अवरुद्ध गर्छ। त्यसैले डेलपोर्ट र सहकर्मीहरूको 2017 को समीक्षाले डिप्रेसनरोधी कार्यलाई एउटा रिसेप्टरको परिणाम नभई धेरै लक्ष्यमा हुने कार्यका रूपमा हेर्छ।

यसले जनावरसम्बन्धी अनुसन्धान किन आशाजनक र अनौठो दुवै छ भन्ने बुझाउँछ। मुसामा, मिथिलिन ब्लुले बाध्य पारेर पौडी खेलाइने परीक्षणमा निश्चित मात्राको दायराभित्र मात्र डिप्रेसनरोधी औषधिजस्तो व्यवहार उत्पन्न गर्छ: एरोग्लु र काग्लायानले 15 देखि 30 mg/kg बीच प्रभाव पाए तर 60 mg/kg मा पाएनन्; चिन्ता कम गर्ने व्यवहारमा पनि उही उल्टो U आकार देखियो। डोर्सल पेरिएक्वेडक्टल ग्रे क्षेत्रमा गरिएको सूक्ष्म इन्जेक्सन 30 नानोमोलमा प्रभावकारी भयो, तर त्यस दायराबाहिर भएन। यो हर्मेसिस हो, र यस्तो आकारको वक्रबाट बढी मात्रामा पनि उस्तै प्रभाव हुन्छ भनेर अनुमान गर्न सकिँदैन।

1980 को दशकका परीक्षण र वास्तवमा प्लासिबो नभएको हुन सक्ने मात्रा

नेलर र सहकर्मीहरूले बाइपोलार विकार भएका 31 बिरामीमा लिथियम जारी राख्दै दैनिक 300 mg लाई दैनिक 15 mg सँग तुलना गर्ने दुई वर्षको डबल-ब्लाइन्ड क्रसओभर परीक्षण सञ्चालन गरे। सत्र जनाले परीक्षण पूरा गरे, र बढी मात्रामा डिप्रेसनको गम्भीरता उल्लेखनीय रूपमा कम थियो।

यस अध्ययनको डिजाइनमा बुझ्नुपर्ने एउटा समस्या छ, किनकि यो बारम्बार दोहोरिन्छ। दैनिक पन्ध्र मिलिग्रामलाई निष्क्रिय हुने अनुमानका आधारमा “प्लासिबो” समूहका लागि छानिएको थियो। त्यसपछि लेखकहरूले आफ्ना “ब्लाइन्डिङबारे शङ्का र दैनिक 15 mg मिथिलिन ब्लुलाई प्लासिबो मान्न सकिन्छ कि सकिँदैन भन्ने अनिश्चितता” अभिलेख गरे। मिथिलिन ब्लुले पिसाब नीलो-हरियो बनाउँछ, त्यसैले क्रसओभरमा प्रत्येक बिरामीले दुवै अवधिमा देखिने प्रभाव भएको रङ लिइरहेका थिए। यदि कम मात्रा निष्क्रिय थिएन भने परीक्षणले दुई सक्रिय मात्रा तुलना गरेको थियो।

एउटा छोटो परीक्षणले गम्भीर डिप्रेसन भएका 35 बिरामीमा तीन हप्तासम्म दैनिक 15 mg लाई वास्तविक प्लासिबोसँग तुलना गर्‍यो र मिथिलिन ब्लुमा उल्लेखनीय रूपमा बढी सुधार पायो। तीन हप्ता र पैंतीस बिरामीबाट प्राप्त यो वास्तविक सङ्केत हो, तर सानो सङ्केत हो।

बाइपोलार क्रसओभर परीक्षण: मानवमा सबैभन्दा बलियो प्रमाण

सबैभन्दा जानकारीमूलक परीक्षण आल्डा र सहकर्मीहरूको 2017 को अध्ययन हो, जुन NCT00214877 का रूपमा दर्ता भएको थियो। यसमा बाइपोलार I वा II विकार भएका सैंतीस सहभागी थिए; सबैले मुख्य मनोदशा स्थिर गर्ने औषधिका रूपमा लामोट्रिजिन लिइरहेका थिए, र अधिकांशमा हल्का वा मध्यम स्तरका बाँकी लक्षण थिए। डिजाइन डबल-ब्लाइन्ड क्रसओभर थियो: अनियमित क्रममा तीन महिनासम्म दैनिक 15 mg र तीन महिनासम्म दैनिक 195 mg। लेखकहरूले कम मात्राको तुलना समूह रोज्नुको कारण स्पष्ट रूपमा दिएका छन्: “मिथिलिन ब्लुले पिसाबको रङ बदल्ने भएकाले हामीले परम्परागत प्लासिबो प्रयोग गर्न सकेनौँ, त्यसैले यो डिजाइन रोज्यौँ।”

परीक्षण पूरा गर्ने 27 बिरामीको विश्लेषणमा:

• बढी मात्रामा डिप्रेसनमा धेरै सुधार भयो। ह्यामिल्टन डिप्रेसन मूल्याङ्कन मापनमा प्रभावको आकार 0.71 थियो (95% CI 0.15 देखि 1.25, P = 0.034) र मोन्टगोमेरी–आसबर्ग डिप्रेसन मूल्याङ्कन मापनमा 0.80 थियो (95% CI 0.27 देखि 1.30, P = 0.020)।
• बढी मात्रामा चिन्तामा धेरै सुधार भयो। ह्यामिल्टन चिन्ता मूल्याङ्कन मापनमा प्रभावको आकार 0.79 थियो (95% CI 0.22 देखि 1.33, P = 0.028)। मानसिक चिन्तासम्बन्धी सूचकहरूले यो प्रभाव देखाए; शारीरिक चिन्तामा भने उपचारका लागि सुरुमा छुट्याइएका सबै सहभागी समेटिएको विश्लेषणमा मात्र सांख्यिकीय महत्त्व देखियो।
• उन्मादका लक्षण न्यून र स्थिर रहे; हाइपोमेनिया वा मेनियातर्फ परिवर्तन भएन।
• मौखिक सिकाइ, कार्यकारी क्षमता र पुनःस्मरण स्मृतिसहित छवटै कार्यमा संज्ञानात्मक क्षमता परिवर्तन भएन।

37 मध्ये दस जना परीक्षणबाट बाहिरिए: एक जना नीलो पिसाबका कारण, एक जना चिन्ता बढेका कारण र एक जना चिकित्सकीय अवस्था बिग्रिएपछि। दुष्प्रभाव अस्थायी र हल्का थिए, मुख्यतः मूत्रमार्गमा पोल्ने, पखाला, वाकवाकी र टाउको दुख्ने। परीक्षणभरि 20 देखि 27 सहभागीले डिप्रेसनरोधी वा एन्टिसाइकोटिक औषधि लिइरहेका थिए, र परीक्षणमा सेरोटोनिनसम्बन्धी विषाक्तता रिपोर्ट भएन।

यो गम्भीर डिप्रेसन भएको समूह थिएन। सुरुको स्कोर अधिकतम 60 सम्म पुग्ने मोन्टगोमेरी–आसबर्ग मापनमा 12.7 र 17-सूचकयुक्त ह्यामिल्टन मापनमा 7.6 थियो: यी स्थिर बनाइएका बिरामीमा बाँकी रहेका लक्षण थिए, मेजर डिप्रेसिभ डिसअर्डर होइन। लक्षण शान्त भएको बाइपोलार विकारमा चिन्ताको उपचारबारे गरिएको स्वतन्त्र 2021 को व्यवस्थित समीक्षाले जाँचिएका दस अनियमितीकृत परीक्षणमध्ये चिन्तामा सकारात्मक नतिजा देखाउने केवल दुई औषधिसम्बन्धी अध्ययनमा यसलाई गनेको छ। त्यसले धेरै सहभागी बाहिरिनु र सजिलै थाहा हुने दुष्प्रभावले ब्लाइन्डिङ कमजोर बनाएको हुन सक्ने पनि उल्लेख गरेको छ।

मानवमा चिन्तासम्बन्धी एकमात्र नियन्त्रित प्रयोग

मिथिलिन ब्लु र चिन्ताबारे मानवमा गरिएको पहिलो नियन्त्रित प्रयोग उपचार परीक्षण नभई स्मृति सुदृढीकरणको प्रयोग थियो। टेल्च र सहकर्मीहरूले बन्द ठाउँमा बस्न तीव्र डर लाग्ने वयस्कहरू भर्ना गरे। प्रत्येकले बन्द कक्षमा पाँच मिनेटका छवटा एक्सपोजर अभ्यास पूरा गरे। त्यसको तुरुन्तै पछि, र त्यसपछि मात्र, उनीहरूले डबल-ब्लाइन्ड प्रक्रियामा 260 mg मिथिलिन ब्लु वा प्लासिबो पाए। एक महिनापछि फरक कक्षमा पुनः परीक्षण गरेर डर फर्कियो कि फर्किएन भन्ने मापन गरियो।

नतिजाले समूहलाई दुई भागमा छुट्यायो। एक्सपोजर सत्र सकिँदा थोरै डर मात्र बाँकी रहेका सहभागीले मिथिलिन ब्लुमा त्यो सुधार धेरै राम्रोसँग कायम राखे, तर सत्र सकिँदा अझै डराइरहेका सहभागीको नतिजा प्लासिबोभन्दा खराब भयो। औषधिले जुनसुकै सिकाइ भएको भए पनि त्यसलाई बलियो बनाउने देखिन्छ, त्यसैले डर सुदृढ भएको सत्रले अझ बढी डर उत्पन्न गर्‍यो। सन्दर्भगत स्मृति भने दुवै अवस्थामा सुधार भयो, जसले औषधि मस्तिष्कसम्म पुगेको पुष्टि गर्छ। एउटै प्रक्रियामा एउटै मात्राले एउटा चरका आधारमा विपरीत नतिजा उत्पन्न गर्‍यो। यही विषय एक्सपोजर सत्रको गुणस्तरले यो नतिजा किन निर्धारण गर्छ भन्ने लेखमा समेटिएको छ।

PTSD परीक्षण र स्वतन्त्र निष्कर्ष

त्यसपछिको ठूलो अध्ययन जोएल्नर र सहकर्मीहरूले दीर्घकालीन PTSD मा गरेको अनियमितीकृत परीक्षण थियो, जुन NCT01188694 का रूपमा दर्ता भएको थियो। बयालीस बिरामीलाई पाँच दिनसम्म दैनिक कल्पनामा आधारित एक्सपोजर सत्रपछि 260 mg मिथिलिन ब्लु दिने समूह, उही तालिकाअनुसार प्लासिबो दिने समूह वा पछि मानक दीर्घ एक्सपोजर उपचार पाउने प्रतीक्षा-सूची समूहमा राखियो।

मुख्य नतिजा अर्थात् स्वतन्त्र मूल्याङ्कनकर्ताले मूल्याङ्कन गरेको PTSD लक्षण मापनमा मिथिलिन ब्लु र प्लासिबोबीच भिन्नता देखिएन। रजिस्ट्रीमा प्रकाशित नतिजाले उपचारपछिको स्कोर मिथिलिन ब्लुमा 17.10 र प्लासिबोमा 14.67 देखाउँछ; दुवै सुरुको करिब 32 बाट सुधार भएका थिए। भिन्नता प्लासिबोको पक्षमा थियो।

दुई सहायक निष्कर्ष भने अर्कोतर्फ गए। मिथिलिन ब्लु समूहका बढी बिरामीलाई उपचारबाट सुधार प्राप्त गर्ने भनी मूल्याङ्कन गरियो, जसमा एक जना थप बिरामीले सुधार पाउन उपचार गर्नुपर्ने संख्या 7.5 थियो। जीवनको गुणस्तर पनि सुधार भयो, जसको प्रभावको आकार 0.58 थियो। लाभ आघातसम्बन्धी धारणामा आएको परिवर्तनभन्दा कार्यशील स्मृति क्षमतामा निर्भर थियो।

त्यसपछि आघात-केन्द्रित मनोचिकित्सामा औषधिद्वारा स्मृति परिवर्तनबारे गरिएको 2023 को व्यवस्थित समीक्षाले मिथिलिन ब्लुलाई PTSD का लक्षण घटाउन उल्लेखनीय प्रभाव नदेखाएका पदार्थहरूको समूहमा राख्यो। अहिलेको स्वतन्त्र निष्कर्ष यही हो: प्रभाव नहुने प्रमाणित भएको छैन, प्रभाव स्थापित पनि भएको छैन, र अनुसन्धान प्रक्रियाबाहिर प्रयोग गर्न पर्याप्त बलियो प्रमाण छैन।

अध्ययन गरिएका समूहहरूबीचको भिन्नता

अन्तिम स्तम्भलाई दोस्रो स्तम्भसँग दाँजेर पढ्नुहोस्, सारांशसँग होइन।

यी कुनै पनि परीक्षणले मेजर डिप्रेसिभ डिसअर्डरका लागि मिथिलिन ब्लुलाई एकल उपचारका रूपमा जाँचेका छैनन्। ClinicalTrials.gov मा पनि माथिका दुई अध्ययनभन्दा नयाँ डिप्रेसन वा चिन्तासम्बन्धी विकारको कुनै हस्तक्षेपमूलक अध्ययन सूचीबद्ध छैन; ती दुई अध्ययन 2003 र 2009 मा दर्ता भएका थिए। मिथिलिन ब्लुलाई प्रमाणित डिप्रेसनरोधी औषधि भन्ने जोकोहीले वास्तवमा सम्भाव्य कार्यप्रणाली र एउटा सानो सकारात्मक परीक्षणमा आधारित परिकल्पनाको वर्णन गरिरहेका हुन्छन्। कुनै परीक्षणले उन्मादतर्फ परिवर्तन भएको रिपोर्ट गरेको छैन।

औषधि अन्तरक्रियाको जोखिमकै कारण सावधानी आवश्यक छ

मिथिलिन ब्लुले MAO-A अवरुद्ध गर्छ। यही कारणले यसलाई मनोदशाका लागि चाखलाग्दो बनाउँछ, र यही कारणले अधिकांश डिप्रेसनरोधी औषधिसहित अन्य सेरोटोनिनसम्बन्धी औषधिसँग प्रयोग गर्दा खतरनाक पनि बनाउँछ। पुनःअवशोषण रोक्ने औषधिमा MAO अवरोधक थप्दा दुई फरक मार्गबाट सेरोटोनिनको गतिविधि बढ्छ। यो संयोजनले सेरोटोनिन विषाक्तता उत्पन्न गर्न सक्छ, जुन कहिलेकाहीँ घातक हुन्छ।

नसाबाट दिइने उत्पादनमा यसबारे बाकसभित्र राखिएको विशेष चेतावनी छ। FDA ले 2011 मा यस अन्तरक्रियाबारे चेतावनी दिएको थियो र पछि आफ्नो मुख्य ध्यान नसाबाट दिने प्रयोग र केही निश्चित डिप्रेसनरोधी औषधिमा सीमित गर्‍यो। मिथिलिन ब्लु मूत्रमार्गको दुखाइ कम गर्ने केही उत्पादनमा पनि एउटा घटक हो। धेरै सेरोटोनिनसम्बन्धी औषधि लिइरहेका बिरामीमा मुखबाट लिँदा देखिएको कम्तीमा एउटा घटना यसरी नै भएको थियो। औषधि अन्तरक्रिया मार्गदर्शिकाले औषधिको वर्ग र दिने मार्गअनुसार जोखिम छुट्याएर बताउँछ।

मनोदशासम्बन्धी दुवै परीक्षणले यो चिन्तालाई खण्डन गर्दैनन्, तर कुनैले पनि यसको निर्णायक उत्तर दिँदैन। दुवै अधिकांशतः थप मानसिक स्वास्थ्यसम्बन्धी औषधि लिइरहेका बिरामीमा सञ्चालन भएका थिए र कुनैमा पनि सेरोटोनिनसम्बन्धी विषाक्तता रिपोर्ट भएन। केही अवस्थाका बिरामीलाई समावेश नगरिएका साना, निगरानी गरिएका परीक्षणभित्र यो आश्वस्त पार्ने कुरा हो, आफैँले औषधि मिसाएर लिनका लागि सुरक्षाको प्रत्याभूति होइन। सेरोटोनिन विषाक्ततामा बेचैनी वा अलमल, ज्वरो वा अत्यधिक पसिना, मुटुको गति बढ्ने, कम्पन, मांसपेशी कडा हुने र अनैच्छिक झट्का आउने लक्षण देखिन्छन्। यो घरमै मूल्याङ्कन गर्ने अवस्था होइन।

यसमा उत्पादनको गुणस्तर श्रेणीको के सम्बन्ध छ

एउटै लेबल भएका दुई बोतलमा अन्य पदार्थ के छन् भन्ने फरक हुन सक्छ। खरिदकर्ताले जाँच्न सक्ने कुरा USP मोनोग्राफअनुसारको अनुपालन हो। अनुपालन नगर्ने उत्पादन कपडा रङ्गाउने स्तरको पदार्थ हुने सम्भावना हुन्छ, जसमा Azure B र Azure C जस्ता जैविक अशुद्धता, बाँकी रहेका विलायक र औषधि गुणस्तरका मापदण्डले सीमित गर्ने स्तरमा भारी धातु हुन सक्छन्।

“तेस्रो पक्षबाट परीक्षण गरिएको” भन्ने वाक्यांश प्रयोग गर्ने अधिकांश विक्रेताले भारी धातु मात्र परीक्षण गर्छन्, अरू केही गर्दैनन्। त्यसपछि त्यही एउटै परीक्षण समूहले सम्पूर्ण मापदण्ड पूरा गरेजस्तो प्रस्तुत गर्छन्। Blupreme ले पूर्ण USP मापदण्ड परीक्षण गर्छ: पहिचान, शुद्धता, जैविक अशुद्धता, बाँकी रहेका विलायक, तत्वीय अशुद्धता, जलाउँदा बाँकी रहने अवशेष, सूक्ष्मजीवको सीमा र ब्याक्टेरियाजन्य एन्डोटक्सिन। यसले प्रत्येक लटका लागि विश्लेषण प्रमाणपत्र प्रकाशित गर्छ। त्यस्तो प्रमाणपत्र सही तरिकाले पढ्नु भनेको उत्तीर्ण चिन्ह मात्र खोज्नु नभई लट नम्बर, प्रयोगशाला, विधि र सीमाहरू जाँच्नु हो।

इमानदार निष्कर्ष

बाइपोलार परीक्षण मानवमा सबैभन्दा बलियो प्रमाण हो, र यसले अवस्था स्थिर बनाइएको, हल्का लक्षण भएको समूहमा बाँकी लक्षणमाथि मध्यम स्तरको सहायक प्रभाव देखाउँछ। गम्भीर डिप्रेसनको परीक्षण तीन हप्ताको र पैंतीस बिरामीको हो। बन्द ठाउँको डरसम्बन्धी प्रयोगले स्मृति सुदृढीकरणमा वास्तविक प्रभाव देखाउँछ, जुन दुवै दिशामा काम गर्न सक्छ। PTSD परीक्षणले आफ्नो मुख्य नतिजामा उस्तै प्रभाव दोहोर्‍याउन सकेन। त्यसपछि केही परीक्षण गरिएको छैन।

आशाजनक कार्यप्रणाली उपचार बन्नुअघि प्रमाणको अवस्था यस्तै हुन्छ। कुनै यौगिकलाई त्यसको नतिजाभन्दा कार्यप्रणालीको आधारमा बेचिँदा पनि अवस्था यस्तै देखिन्छ। यदि तपाईं चिकित्सकले लेखिदिएको डिप्रेसनरोधी औषधि, MAO अवरोधक, ओपिओइड वा अन्य कुनै सेरोटोनिनसम्बन्धी औषधि लिनुहुन्छ भने, मात्राबारे कुनै प्रश्न गर्नुअघि नै छलफलको सुरुमा ती औषधिको सूची आउनुपर्छ। पूर्ण अनुसन्धान सङ्ग्रहले यी दाबीको आधारमा रहेका परीक्षण र प्रयोगात्मक अध्ययनको अनुक्रमणिका दिन्छ। दुष्प्रभाव र प्रयोग गर्न नहुने अवस्थाको समग्र विवरण तथा मानव अनुसन्धानले के समर्थन गर्छ भन्ने समीक्षा बाट सुरु गर्नुहोस्। तपाईंलाई बाइपोलार विकारको निदान भएको छ भने विशेष रूपमा बाइपोलार विकारसम्बन्धी प्रमाण पढ्नुहोस्। प्रयोगात्मक औषधि लिनका लागि चिकित्सकले लेखिदिएको औषधि नछोड्नुहोस्।