Metylenblått versus NAD+-tilnærminger: mekanismer, evidens og påstander om kombinasjoner

Metylenblått og tilskuddene som selges som NAD+-boostere, forklares begge med ordene mitokondrier og cellulær energi. Ingen av beskrivelsene forteller deg hva produktet faktisk gjør.

De to tilnærmingene påvirker ulike variabler. Den ene forsøker å endre hvor mye NAD+ cellene dine inneholder. Den andre endrer forholdet mellom dets to former. Det er ikke to veier til samme mål.

To størrelser som stadig forveksles

NAD+ er et koenzym. Det tar imot et elektronpar i form av et hydridion og blir til NADH. Når NADH gir elektronene videre, blir det til NAD+ igjen. Cellene bruker denne syklusen hele tiden: Slik når energien som hentes ut av maten, frem til proteinmaskineriet som bygger ATP.

Fordi NAD+ og NADH er to tilstander av samme molekyl, har en celle to separate størrelser det er verdt å følge. Den første er den totale beholdningen: hvor mye NAD+ og NADH som finnes til sammen. Den andre er forholdet mellom dem, som beskriver hvor fulle elektronbærerne er akkurat nå.

Et vannmagasin gjør forskjellen konkret. Volumet bak demningen er beholdningen. Fordelingen mellom vann som holdes tilbake oppstrøms, og vann som slippes ut nedstrøms, er forholdet. Du kan øke dette forholdet uten å tilføre en liter, ved å åpne en luke. Det er ikke en metafor for hva metylenblått gjør. Det ligger nærmere en bokstavelig beskrivelse.

Tilnærmingen som tilfører byggemateriale

Tilskudd med NAD+-forløpere, inkludert nikotinamidribosid, nikotinamidmononukleotid og nikotinamid, er byggemateriale. Cellene setter sammen NAD+ gjennom en resirkuleringsvei kalt salvage-veien, og forløperne går inn i denne. Målet er å øke beholdningen.

Hos dyr er dette godt etablert: NAD+ i vev synker med alder og metabolsk sykdom i mange modeller, og tilførsel av forløpere har en tendens til å øke nivået. Hos mennesker er bildet mer begrenset. Studier på mennesker viser riktignok at disse forbindelsene øker målte NAD+-nivåer i blodet. Det de ikke har vist, er en konsekvent forbedring i et klinisk endepunkt, altså noe en person ville merke, eller som en studie er utformet for å måle.

«NAD+-nivåene økte» måler noe inne i kroppen. Det er ikke et funn om hvordan noen følte seg, beveget seg eller restituerte.

Hva metylenblått gjør i stedet

Metylenblått er ikke en forløper. Det er et redoksfargestoff som har vært brukt i medisin i godt over et århundre, og dets godkjente bruksområder er snevrere enn dem som undersøkes i forskning.

Inne i en celle reduserer flavinavhengige enzymer det til en fargeløs form, leukometylenblått, som deretter oksideres igjen. Elektroner som ellers ville ha gått gjennom kompleks I, den første stasjonen i respirasjonskjeden, kan i stedet overføres fra NADH via metylenblått. NADH blir til NAD+.

Forholdet øker. Beholdningen vokser ikke.

En rottestudie av hjertet ved diabetes målte dette direkte i isolerte hjertemitokondrier. Tilsetning av metylenblått ved konsentrasjoner fra 6 til 18 mikromolar under fettsyreoksidasjon førte til en doseavhengig reduksjon i NADH og i NADH-til-NAD+-forholdet. Den absolutte mengden NAD+ endret seg langt mindre enn NADH, slik man ville forvente av en forbindelse som omdanner én form til den andre, fremfor å produsere mer av noen av dem.

Hvor disse elektronene ender opp, er viktig. I isolerte hjernemitokondrier forbedret metylenblått ved 100 nanomolar til 1 mikromolar energiproduksjonen når respirasjonskjeden var hemmet. Samtidig økte det produksjonen av hydrogenperoksid og reduserte nedbrytningen av det, under alle forholdene som ble testet. Forfatterne knytter hydrogenperoksidet til direkte reduksjon av oksygen ved hjelp av redusert metylenblått. Elektroner som forlater NADH via denne veien, forsvinner ikke. De ender på oksygen.

En separat studie av akillessenevev uttrykker poenget tydelig. Metylenblått gjenopprettet NAD+/NADH-balansen og økte ATP-produksjonen i skadde tenocytter og i en rottemodell for tendinopati. Artikkelen rapporterer samtidig at den totale NAD-beholdningen ikke viste noen signifikant endring.

Hva vevs- og dyreforsøkene viser

Fire forsøk over fire tiår følger den samme ideen og viser gjentatte ganger hvor grensen går.

Ved langvarig alkoholtilførsel hos rotter senket etanol både det cytosoliske og det mitokondrielle NAD+/NADH-forholdet i leveren. Tilsetning av metylenblått i fôret forhindret i stor grad denne endringen. Det reduserte ikke fettleveren som etanol forårsaket. Å korrigere forholdet korrigerte ikke utfallet. Dette resultatet fra 1985 er verdt å huske før man hevder at en redoksendring er mekanismen bak en fordel.

I leverceller og mus på et fettrikt kosthold økte metylenblått NAD+/NADH-forholdet og SIRT1, reduserte acetyleringen av PGC-1alpha, aktiverte AMPK og reduserte fettopphopningen i leveren. Her endret utfallet seg sammen med forholdet. Den samme artikkelen viser at effekten ikke er monoton: tre milligram per kilogram per dag økte innholdet av mitokondrielt DNA mer effektivt enn ti gjorde, mens oksygenforbruket og AMPK-signaleringen økte med dosen.

I hjertet ved diabetes senket metylenblått gitt i drikkevannet i elleve uker NADH-til-NAD+-forholdet i hjertemitokondrier og økte aktiviteten til sirtuin 3. Lysinacetyleringen falt på 83 steder fordelt på 34 proteiner, hovedsakelig innen fettsyretransport og -oksidasjon. Ejeksjonsfraksjonen ble bedre. Men respirasjonen støttet av kompleks I ble ikke gjenopprettet. Et genutslåingsforsøk skilte dessuten to effekter som lett blandes sammen: Endringen i forholdet skjedde i stor grad uten sirtuin 3, mens deacetyleringen var avhengig av det.

I senestudien ble metylenblått tilsatt mens kompleks I var kjemisk blokkert med rotenon. Det gjenopprettet fortsatt NAD+-balansen, men klarte fortsatt ikke å forhindre oksidativt stress, matriksdegenerasjon og tap av cellelevedyktighet. Å gjenopprette forholdet var ikke tilstrekkelig til at vevet kunne komme seg.

Et utskriftsvennlig ark med fullstendige referanser bruker de samme radene.

Hvorfor sirtuiner trekkes inn i argumentasjonen

Sirtuiner fjerner acetylgrupper fra proteiner, og de forbruker NAD+ for å gjøre det. Aktiviteten deres reagerer på tilgjengeligheten av NAD+, så enhver forbindelse som endrer tilgjengeligheten, endrer sirtuinaktiviteten som en følge av dette.

Dette er omdreiningspunktet for det meste av markedsføringen av «metylenblått for NAD+». Det er også her logikken svikter. Å endre forholdet kan øke sirtuinaktiviteten. Det betyr ikke at produktet tilfører NAD+, og heller ikke at effekten tilsvarer det å ta en forløper. Redokstolkningen av disse målingene har sine egne fallgruver, som det er verdt å lese om før du godtar noen av fremstillingene.

Hva som er testet hos mennesker

Metylenblått har vært brukt klinisk i flere tiår i akutte situasjoner under overvåking: ved methemoglobinemi, ifosfamidrelatert nevrotoksisitet og alvorlig lavt blodtrykk under kirurgi. Dette er snevre bruksområder under faglig tilsyn, ikke evidens for daglig oralt inntak som prestasjonsfremmende middel.

Søkene til denne artikkelen fant ingen studie på mennesker som målte NAD+-metabolitter etter metylenblått hos friske frivillige. Funnene ovenfor kommer fra isolerte mitokondrier, dyrkede celler, rottevev og eksplantert menneskevev. En eksplantert sene som holdes i live i en skål, er et nyttig skritt videre fra en cellelinje. Den er fortsatt ikke et menneske.

Forskningen på forløpere omfatter faktisk mennesker, og resultatene er beskjedne. NAD+ i blodet øker. Resultatene for kliniske endepunkter er blandede, og utslagene er generelt små.

Påstanden om kombinasjonen er derfor et rimelig spørsmål med et utilfredsstillende svar: Ingen publisert studie, klinisk utprøving eller kasusserie funnet til denne artikkelen har testet metylenblått sammen med nikotinamidribosid, nikotinamidmononukleotid eller en NAD+-infusjon. Alle som beskriver kombinasjonen som støttet av forskning eller som synergistisk, ekstrapolerer fra to separate kunnskapsgrunnlag.

Ekstrapolering kan slå feil i begge retninger. Den kan være for optimistisk hvis beholdningen ikke lenger var den begrensende variabelen etter at forholdet ble gjenopprettet. Den kan også være for enkel, fordi metylenblått har en dose-responskurve som snur. Forskerne som undersøker forbindelsen, beskriver den som hormetisk: Lavere konsentrasjoner favoriserer reduksjon, mens høyere konsentrasjoner omdirigerer elektroner bort fra respirasjonskjeden og kan virke prooksiderende. Å tilføre mer substrat gjør ikke denne kurven tryggere.

Det finnes også bekymringer knyttet til interaksjoner som ikke har noe med NAD+ å gjøre. Metylenblått hemmer monoaminoksidase A, og derfor medfører det en serotoninrelatert risiko sammen med visse antidepressiver; en gjennomgang av rapportert CNS-toksisitet fant at 13 av 14 tilfeller oppfylte Hunter-kriteriene for serotonintoksisitet. Det kan også forårsake methemoglobinemi ved høy eksponering. Hvis du tar reseptbelagte legemidler, bør spørsmålet til legen din om kombinasjonen handle om disse mekanismene, ikke om redoksbalanse. Den samme grundigheten gjelder vanlige kombinasjoner: Andre tilskudd som tas sammen med metylenblått har sitt eget, i stor grad uprøvde, kunnskapsgrunnlag.

Hvorfor renheten avgjør hvilket forsøk du faktisk gjennomfører

Et metylenblåttprodukt er en blanding inntil et laboratorium beviser noe annet. Urenheten som er viktig her, er Azure B, et demetylert fenotiazin som ikke er inert. Det er et redoksaktivt fargestoff med den samme grunnleggende elektrokjemien. Et produkt som inneholder en vesentlig mengde Azure B, er derfor ikke en renere eller mer uren versjon av det samme tiltaket. Det er en annen blanding som virker på den samme reaksjonsveien, med et forhold mellom stoffene som ingen har karakterisert.

USP-kvalitet er kjøperens vei til et definert stoff. Et produkt som ikke har USP-kvalitet, er mest sannsynlig et fargestoff av tekstilkvalitet, og slike kvaliteter inneholder urenheter som utelukker dem fra inntak, inkludert tungmetaller og rester av løsemidler.

Forskjellen går ikke bare mellom kvalitetsgrader. Mange selgere som hevder samsvar med USP, tester kun for tungmetaller og presenterer deretter dette ene analysepanelet som dokumentasjon på fullt samsvar. Den fullstendige spesifikasjonen dekker identitet, renhet, organiske urenheter, rester av løsemidler, elementære urenheter, gløderest, mikrobielle grenseverdier og bakterielle endotoksiner. Et delvis analysepanel kan ikke si noe om det som er utelatt, og utelatelsene omfatter beslektede stoffer og løsemiddelrester.

Blupreme kjøper fra en farmasøytisk produsent av metylenblått og publiserer et analysesertifikat som dekker hele spesifikasjonen, slik at stoffet i flasken er stoffet forskningen beskriver. Hvis du vil kontrollere resonnementet selv før du kjøper, forklarer hvordan du leser forskning på metylenblått hva hver studietype kan og ikke kan vise.

Skillet som tåler granskning

Å tilføre en NAD+-forløper endrer hvor mye NAD+ som finnes. Metylenblått endrer hva det eksisterende NAD+ gjør. Det første er et spørsmål om tilførsel, det andre et spørsmål om gjennomstrømning, og forsøkene som støtter det ene, sier lite om det andre.

Metylenblått har en sammenhengende mekanisme i ryggen, bekreftet i isolerte mitokondrier og i dyrevev, med et tydelig og gjentatt forbehold: Å endre forholdet er ikke det samme som å reparere vevet. Det som mangler, er studier på mennesker som måler NAD+-effekten. Det ingen av kategoriene har, er en direkte test av de to brukt sammen.

Begge kategoriene fortjener samme behandling. Spør hvilken variabel produktet hevder å endre, og spør deretter hvilke målinger av denne variabelen som finnes hos mennesker. Når svaret er en cellestudie, en rotte eller en plausibel reaksjonsvei, er det nettopp det. Det er ikke dokumentasjon for en kombinasjon av tilskudd.