Metylenblått mot søvnapné og snorking: prøving av påstanden

En påstand sirkulerer på søvnfora i omtrent denne formen: Metylenblått forbedrer oksygenutnyttelsen i cellene, sier folk, og etter noen dagers bruk sluttet de å snorke, sluttet å våkne gispende og begynte å puste gjennom natten uten maske. Farmakologien som knyttes til påstanden, er ikke oppdiktet. Metylenblått påvirker faktisk elektronoverføringen i mitokondriene. Men argumentet hopper over et trinn: Søvnapné er en mekanisk svikt i de øvre luftveiene, og en endring i hvordan en celle håndterer oksygen, endrer ikke om svelget holder seg åpent.

Dette gapet skiller tre ting som omtales som om de var én: tilstanden, målingene som definerer den, og den rapporterte opplevelsen av en bedre natt.

Tilstanden er et rørleggingsproblem

Under søvn slapper musklene som holder svelget åpent, av. Hos noen blir luftveien så trang at luften som passerer gjennom den, får bløtvev til å vibrere, og denne vibrasjonen er snorking. Hos andre lukkes luftveien helt i ti sekunder eller mer, noe som er en apné, eller den blir så trang at luftstrømmen avtar og oksygennivået faller, noe som er en hypopné. Hendelsen avsluttes når fallende oksygen og stigende karbondioksid utløser en kort oppvåkningsreaksjon, muskeltonusen vender tilbake, luftveien åpnes og personen sovner videre.

De relevante variablene er anatomiske og atferdsmessige. Kjevens form, tungeroten, halsomkretsen, hvor åpen nesen er, kroppsstilling, alkohol, beroligende midler og søvndybde påvirker alle hvor ofte luftveien lukkes. Et legemiddel som får en celle til å håndtere oksygen annerledes, hører ikke hjemme på den listen. Derfor lar ikke den mekanistiske forklaringen seg overføre, uansett hvor riktige de enkelte delene er. Den beskriver et annet system.

Hva en søvnundersøkelse teller, og hva den ikke teller

En polysomnografisk undersøkelse registrerer luftstrøm ved nese og munn, pustearbeid via belter rundt brystet og magen, oksygenmetning via en fingerprobe, snorkelyd, kroppsstilling og hjernens elektriske aktivitet, sammen med signaler fra øyne og hakemuskler, slik at søvnstadier og oppvåkningsreaksjoner kan skåres. En hjemmetest for søvnapné forenkler dette, vanligvis til luftstrøm, pustearbeid, oksymetri og kroppsstilling.

Disse signalene gir tall. Apné-hypopné-indeksen er antallet apneer og hypopneer per time søvn. Oksygendesaturasjonsindeksen teller fall i metningen per time. Oppvåkningsindeksen teller søvnavbrudd per time. I tillegg rapporterer undersøkelsen total søvntid, søvneffektivitet, tid tilbrakt våken etter innsovning og tid i hvert søvnstadium.

Dette er det viktige når en behandlingspåstand skal vurderes: Hvert av disse tallene måler noe som skjedde i løpet av en bestemt natt. Ingen av dem måler luftveiens tilbøyelighet til å klappe sammen. Denne tilbøyeligheten utledes fra natten, og slutningen er bare så god som natten er representativ.

Antallet hendelser er heller ikke stabilt. En person som tilbringer mer av natten på siden, får registrert færre hendelser. Kroppsstilling, søvnstadium, nesetetthet, nylig alkoholinntak, vektendring, typen luftstrømsensor og skåringsreglene påvirker alle resultatet, og den første natten i et laboratorium er ofte verre enn den andre. Uansett hva en behandlingspåstand ellers trenger, trenger den en studieutforming som tåler at to påfølgende netter hos samme ubehandlede person kan gi ulike resultater.

En bedre natt er ikke en målt endring

Symptomene folk handler ut fra, er inntrykk: Snorkingen avtok, gispingen stoppet, jeg sov bedre, jeg har mer energi. Dette er reelle opplevelser, men de er også dårlige mål på luftveisobstruksjon.

Epworth søvnighetsskala ber en person vurdere hvor sannsynlig det er at de døser av i åtte hverdagssituasjoner. Pittsburgh søvnkvalitetsindeks spør om den foregående måneden. Begge bygger på personens egen beskrivelse av seg selv, noe som gjør dem enkle å fylle ut og lette å påvirke uten at det underliggende problemet endres. Folk søker behandling når de føler seg verst, så den første målingen er allerede skjev mot den dårlige enden, og den neste har en tendens til å se bedre ut av den grunn alene. Den som vet at de har fått en behandling, forventer bedring.

Det finnes konkrete måter en natt kan bli bedre på uten noen endring i luftveien. En oppvåkningsreaksjon som fragmenterer søvnen, kan forekomme uten særlig desaturasjon, og en natt med dyp søvn har færre slike reaksjoner. En person som tilfeldigvis tilbringer natten på siden, får registrert færre hendelser. Ingenting av dette er bedrag; det er den vanlige grunnen til at subjektive rapporter og skårede undersøkelser ikke stemmer overens.

Hvor metylenblått faktisk virker

Metylenblått er et redoksfargestoff. Det tar opp og avgir elektroner, og kan frakte dem fra deler av elektrontransportkjeden til cytokrom c. I isolerte hjernemitokondrier økte det ATP-produksjonen og gjenopprettet membranpotensialet når kompleks I eller kompleks III var hemmet. I hepatocytter fra mus beskyttet det celler der elektrontransporten var blokkert av to legemidler, og i astrocytter som var fratatt både glukose og oksygen, forbedret det cellerespirasjonen.

Når man leser detaljene, endrer bildet seg. I de samme hjernemitokondriene økte metylenblått produksjonen av hydrogenperoksid og oksygenforbruket i hvile, mens ADP-stimulert respirasjon forble uendret. Mer oksygenforbruk mens et mitokondrium er i hvile, er ikke det samme som mer energiproduksjon. I isolerte levermitokondrier fra rotter senket økende konsentrasjoner de respiratoriske kontrollratene og fremkalte svelling, noe forfatterne beskrev som frakobling av oksidativ fosforylering. Metylenblått gjør ikke bare respirasjonen mer effektiv; det endrer koblingen mellom oksygenforbruk og ATP-produksjon, i en retning som avhenger av konsentrasjonen.

Den klassiske versjonen av forklaringen, at metylenblått hemmer nitrogenmonoksidsignalering, er heller ikke så enkel som den vanligvis fremstilles. I dyrkede glatte muskelceller fra lungearterier ble hemmingen av syklisk GMP-akkumulering ved nitrovasodilatorer og endotelavledet relakserende faktor gjenskapt ved å danne superoksid, og metylenblått dannet selv superoksid. I dyrkede endotelceller uten tilgjengelig glukose økte konsentrasjoner over omtrent 5 mikromolar det intracellulære oksidative stresset. En oversikt over dose-respons-litteraturen beskriver mønsteret som hormetisk: Middels doser øker cytokromoksidaseaktiviteten, og høyere doser reduserer den. Effektens retning snur når dosen øker.

To andre målinger viser det samme poenget. Hos hunder endret metylenblått det arterielle laktat-pyruvat-forholdet, en markør for vevets redokstilstand, og lot hjertets minuttvolum, hjertefrekvensen og det arterielle blodtrykket i hovedsak være uendret. Hos frivillige mennesker som fikk metylenblått intravenøst, falt den globale blodgjennomstrømningen i hjernen i stedet for å stige, noe som er vanskelig å forene med ideen om at legemidlet tilfører hjernen mer oksygen.

En målbar biokjemisk endring uten en tilsvarende funksjonell endring er mønsteret en påstand må overvinne, ikke bevis for at den allerede er etablert.

Tre argumenter som ikke lukker gapet

Det første handler om nesen. En tett nese får folk til å puste gjennom munnen, og munnpusting forverrer snorking. Derfor er det fristende å behandle nesesymptomer og forvente at hele problemet blir bedre. Hvor åpen nesen er, er én faktor som bidrar til søvnrelaterte pusteforstyrrelser. Det er ikke selve sammenklappingen. Obstruksjon ved søvnapné skjer bak den bløte ganen og ved tungeroten, lenger ned i luftveien enn nesen, og ingenting i den publiserte forskningen på metylenblått viser at det åpner disse strukturene.

Det andre er mitokondrieargumentet, det som fremsettes oftest. At celler bruker oksygen mer effektivt, er en påstand om vevets stoffskifte. En apné handler om luftstrøm. Under en obstruktiv hendelse faller oksygennivået i arterieblodet fordi luften har sluttet å bevege seg, ikke fordi cellene har latt være å bruke den. Bedre elektrontransport inne i et mitokondrium åpner ikke et lukket svelg igjen. Hvis metylenblått øker oksygenforbruket i hvile mens den koblede respirasjonen forblir uendret, handler spørsmålet det reiser under en natt med lavt oksygennivå, om behov, ikke tilførsel.

Det tredje er anekdoten. En person som prøver metylenblått, kan ikke gjennomføre en blindet studie på seg selv, og for dette legemidlet er problemet uvanlig stort: Det er et sterkt fargestoff. Urinen blir blå, og det kan også svette og tårer bli. Metylenblått er dessuten en potent reversibel hemmer av monoaminoksidase A, noe som endrer hvordan tarmen håndterer aminer fra kosten når det tas gjennom munnen, og medfører dokumentert risiko for interaksjoner med serotonerge legemidler. En stimulerende effekt av denne typen kan lett oppleves som bedre søvn uten at det har skjedd en endring i luftveien.

Ingenting av dette betyr at en person tar feil om sine egne netter. Det betyr at en rapport om en bedre natt trenger en måling ved siden av seg før den blir en påstand om apné.

Hva påstanden måtte dokumentere

En troverdig påstand krever, enkelt sagt, dette:

En diagnose bekreftet av en skåret søvnundersøkelse før behandlingen startet, med oppgitt alvorlighetsgrad, slik at det finnes noe å sammenligne med.
En samtidig kontrollgruppe med randomisert gruppetildeling. Fordi antallet hendelser varierer av seg selv, kan en ukontrollert før-og-etter-serie ikke skille en behandlingseffekt fra denne variasjonen. Et kryssforsøk er attraktivt, men har sine egne problemer: Urinfargen gir et tydelig hint om hvilken periode deltakeren befinner seg i.
En åpen redegjørelse for blindingen. En studie av et tydelig farget stoff må forklare hvordan den håndterte at deltakerne kan se hvilken gruppe de er i, og en placebo med tilsvarende farge er én måte å gjøre det på.
Et objektivt primært endepunkt: endring fra utgangsnivået i hendelser per time eller i desaturasjonsindeksen. Spørreskjemaskårer hører hjemme blant de sekundære endepunktene, der de kan rapporteres ærlig uten å bære påstanden.
Nok registrerte netter til å håndtere variasjon fra natt til natt, noe som vanligvis betyr mer enn én natt under hver betingelse.
Etterlevelse som måles, ikke antas.
Sikkerhetsrapportering som passer til populasjonen, som også omfatter personer som bruker serotonerge legemidler.
En plan for utfall og analyse som er fastlagt før dataene samles inn.

Et arbeidsark du kan fylle ut for å vurdere en konkret påstand, følger med denne artikkelen: arbeidsark for sammenligning av utfall. Den selvstendige HTML-filen fungerer også uten nett når den lagres og åpnes i en nettleser.

Hvis en studie rapporterte en vesentlig nedgang i hendelser per time hos personer med bekreftet sykdom, ville det være et oppsiktsvekkende resultat, og det ville kreve en forklaring på hvordan et stoff som påvirker elektronoverføring, fikk en virkning i svelget.

Relatert lesning i denne serien: evidensen om metylenblått og søvn, som dekker insomni og tidspunkt for dosering, og det parallelle tilfellet med metylenblått ved KOLS og lavt oksygennivå. To sider er viktige hvis du bruker dette i praksis: hvordan metylenblått påvirker pulsoksymetri og laboratorieprøver, fordi et fargestoff i blodet endrer hva enkelte instrumenter rapporterer, og listen med spørsmål du kan stille en kliniker om metylenblått.

Hva du bør gjøre i stedet, og én ting det er verdt å sjekke

Ingenting ovenfor er en grunn til å avslutte behandling med positivt luftveistrykk eller hoppe over en diagnostisk søvnundersøkelse. Disse er fortsatt referansestandarden, og en natt med et apparat gir målinger som et kosttilskudd ikke kan gi.

Hvis du tar metylenblått av en annen grunn og sover dårlig, få søvnen målt i stedet for å trekke slutninger om den. Be om tallene: hvor mange hendelser per time, desaturasjonsindeksen, hvor mye tid som ble tilbrakt under nitti prosent metning, og oppvåkningsindeksen. Det er disse verdiene en behandling må endre.

Den ene variabelen en kjøper faktisk kan kontrollere, er produktets innhold. Renhet er forskjellen mellom et materiale som oppfyller en farmakopéspesifikasjon, og et som ikke gjør det. Den praktiske veien til den høyeste tilgjengelige renheten er samsvar med monografien for metylenblått i United States Pharmacopeia. Mange selgere som hevder slikt samsvar, tester bare for tungmetaller og stopper der. Blupreme samarbeider med en farmasøytisk produsent, tester hele spesifikasjonen, inkludert identitet, renhet, organiske urenheter, restløsemidler, elementære urenheter, gløderest, mikrobielle grenser og bakterielle endotoksiner, og publiserer det fullstendige analysesertifikatet for partiet. Denne dokumentasjonen forteller deg hva materialet inneholder. Den forteller deg ikke at materialet behandler søvnapné.