Metylenblått og POTS: hvorfor vaskulære mekanismer ikke dokumenterer en behandling

Metylenblått er ikke en etablert behandling for posturalt ortostatisk takykardisyndrom, eller POTS. I litteratursøket til denne artikkelen ble det ikke funnet noen kontrollert klinisk studie som viser at det forbedrer POTS-symptomer eller funksjon i hverdagen. Studier av septisk sjokk og eksperimentelle studier av blodkar besvarer andre spørsmål.

Det fristende argumentet er at POTS involverer blodsirkulasjonen, at metylenblått kan motvirke enkelte signaler som får blodkar til å slappe av, og at metylenblått derfor burde bedre POTS. Hvert ledd må undersøkes. Et legemiddels virkning på en vaskulær signalvei dokumenterer ikke at denne signalveien er årsaken til en bestemt persons symptomer, eller at en endring av den vil hjelpe personen å stå uten ubehag.

Hva som først må skilles fra hverandre

Ortostatisk intoleranse betyr symptomer knyttet til å være i oppreist stilling. POTS er ett definert syndrom innenfor dette bredere problemet. Dysautonomi er et enda bredere begrep som viser til forstyrrelser i autonom regulering; det betegner ikke ett bestemt blodtrykksmønster.

NIHs ekspertkonsensus om POTS beskriver en vedvarende pulsøkning på minst 30 slag per minutt innen 10 minutter i oppreist stilling, eller minst 40 i alderen 12–19, sammen med kroniske symptomer i oppreist stilling, bedring når man legger seg ned, og fravær av vedvarende ortostatisk hypotensjon. Symptomene må ha vart i minst tre måneder, og andre forklaringer på takykardien må være utelukket. En måling fra en klokke alene kan ikke fastslå denne kombinasjonen.

Klassisk ortostatisk hypotensjon har et annet definerende målekriterium: konsensusdefinisjonen fra fagorganisasjoner innen autonom medisin angir et vedvarende fall på minst 20 mmHg systolisk eller 10 mmHg diastolisk innen tre minutter etter at man reiser seg eller vippes til oppreist stilling. Vasoplegisk sjokk innebærer et akutt tap av vaskulær tonus som er alvorlig nok til å true sirkulasjonen. Det diagnostiseres ikke med en ståtest.

Sammenligning: tilstand, utfall og kunnskapshull

Denne sammenligningen skiller mellom studiespørsmål; den er ikke et diagnostisk skjema. Last ned sammenligningen av tilstandene og diskusjonsspørsmålene for å ha forskjellene samlet. De er også viktige når man tolker metylenblått og blodtrykksendringer.

Hva sjokkstudien faktisk undersøkte

I Ibarra-Estrada og kollegers randomiserte studie fra 2023 fikk voksne med septisk sjokk intravenøst metylenblått eller saltvann som placebo i tillegg til intensivbehandling. Analysen omfattet 91 pasienter, hvorav 45 fikk metylenblått og 46 placebo. Behandlingen besto av infusjoner over tre dager, med vurdering av utfall frem til 28 dager.

Det primære utfallet var tiden frem til vasopressorer kunne seponeres. Dette er legemidler som brukes for å opprettholde blodtrykket ved sjokk. Mediantiden var 69 timer med metylenblått og 94 timer med placebo. Dødeligheten og varigheten av mekanisk ventilasjon var omtrent like i gruppene.

Dette er evidens om en tilleggsbehandling ved akutt, infeksjonsrelatert sirkulasjonssvikt. Den viser ikke at oralt metylenblått reduserer takykardi i stående stilling, forebygger presynkope eller bedrer skoleoppmøte ved POTS. Pasientene, administrasjonsveien, de samtidige behandlingene, tidsrammen og det primære utfallet er alle forskjellige. Den separate gjennomgangen av studier av metylenblått ved vasoplegi og septisk sjokk vurderer denne intensivmedisinske evidensen i sin egen sammenheng.

Hvorfor forklaringen om nitrogenmonoksid er ufullstendig

Nitrogenmonoksid bidrar til avslapning av blodkar, blant annet gjennom signalering via løselig guanylatsyklase og syklisk GMP. Metylenblått kan påvirke denne biologien, men å beskrive det som bare en nitrogenmonoksidblokker skjuler forskjeller mellom eksperimentene.

I Wolin og kollegers karforsøk fra 1990 ble metylenblått for eksempel påført lokalt på den eksponerte mikrosirkulasjonen i skjelettmuskulatur hos bedøvede rotter. Det reduserte utvidelsen av kar som respons på acetylkolin og nitrogenmonoksid. Superoksiddismutase forhindret denne hemmingen, noe som støttet en mekanisme med ekstracellulært superoksid i dette forsøksoppsettet. Dette var et lokalt arterioleforsøk, ikke en studie av oral behandling hos personer med POTS. Resultatet kan ikke dokumentere verken klinisk nytte eller nerveskade hos disse pasientene.

Antakelsen om sykdomsmekanismen er også usikker. En studie fra 2005 av mikrovaskulære responser ved POTS sammenlignet 15 deltakere med POTS med lav blodstrøm, 17 med POTS med normal blodstrøm og 13 friske referansedeltakere i alderen 14–22. Forskerne målte blodstrømmen i huden under lokale tester av karrespons. Funnene tydet på redusert strømningsavhengig frigjøring av nitrogenmonoksid i gruppen med lav blodstrøm. De undersøkte ikke metylenblått som behandling.

Dette funnet utfordrer ideen om at all POTS skyldes for mye nitrogenmonoksid som bør undertrykkes. Det beviser heller ikke at alle personer med POTS har for lite nitrogenmonoksid. Som Mar og Rajs kliniske oversiktsartikkel forklarer, kan delvis autonom nevropati, lavt sirkulerende blodvolum og økt adrenerg aktivitet bidra på overlappende måter. Forskjellene mellom NOS, cGMP og vaskulær signalering er viktige fordi navnet på en signalvei ikke er en pasientspesifikk diagnose.

Hva motstridende pasientberetninger kan fortelle oss

En diskusjon på Phoenix Rising inneholder en beretning om betydelig forverring av POTS under bruk av metylenblått. Omvendt inneholder en POTS-diskusjon på Reddit en beretning om umiddelbar bedring i puls som tilskrives metylenblått. Disse beretningene beskriver erfaringer og spørsmål; de fastslår ikke årsaken til bedring eller forverring.

De nyttige spørsmålene er konkrete. Ble symptomene målt i samme kroppsstilling? Endret blodtrykket seg sammen med pulsen? Ble legemidler eller andre kosttilskudd endret? Følte personen seg bedre bare en kort stund, eller ble det mulig å være oppe lenger og gjøre mer i dagene som fulgte? En beretning som mangler disse detaljene, kan ikke skille en legemiddeleffekt fra samtidige endringer eller vanlig symptomvariasjon.

For personer som også har ME/CFS, besvarer ikke en umiddelbar følelse av energi spørsmålet om aktiviteten førte til forsinket forverring. ME/CFS, metylenblått og anstrengelsesutløst symptomforverring tar for seg dette separate utfallet. Verken entusiastiske eller alarmerende beretninger gir grunnlag for en protokoll for utprøving hjemme.

Hva ville gjøre en påstand om POTS overbevisende?

En nyttig studie ville inkludere pasienter med dokumentert diagnose, angi formulering og administrasjonsvei, bruke en troverdig sammenligningsbehandling og måle både symptomer og funksjon. Puls og blodtrykk bør vurderes sammen. Oppfølgingen må være lang nok til å undersøke vedvarende nytte og bivirkninger, i stedet for å behandle én gunstig måling som tilfriskning. Dette er krav for å teste påstanden, ikke evidens for at behandlingen virker.

Sikkerhet er relevant for nettopp dette behandlingsforslaget. Den amerikanske preparatomtalen for intravenøst ProvayBlue advarer om potensielt dødelig serotonergt syndrom ved samtidig bruk av legemidler som interagerer, og angir G6PD-mangel som en kontraindikasjon på grunn av risiko for hemolytisk anemi. Indikasjonen er ervervet methemoglobinemi, ikke POTS. Denne preparatomtalen dokumenterer ikke et oralt behandlingsregime for ortostatiske symptomer.

Ta med den konkrete påstanden, produktet, den oppdaterte legemiddellisten og det ønskede utfallet til en kliniker som kjenner dine ortostatiske symptomer. Spørsmålene du bør stille før du vurderer metylenblått hjelper deg å strukturere samtalen. Det ubesvarte spørsmålet er om det gir en meningsfull, vedvarende gevinst for POTS-pasienter, ikke om det kan påvirke blodkar i en annen sammenheng.