Il-blu tal-metilen kontra NAD+: mekkaniżmi, evidenza, kombinazzjonijiet

Il-blu tal-metilen u s-supplimenti mibjugħa bħala prodotti li jżidu NAD+ it-tnejn jiġu spjegati bil-kliem mitokondriji u enerġija ċellulari. L-ebda waħda minn dawn id-deskrizzjonijiet ma tgħidlek x’jagħmel il-prodott fil-fatt.

Iż-żewġ approċċi jaġixxu fuq varjabbli differenti. Wieħed jipprova jibdel kemm NAD+ fihom iċ-ċelloli tiegħek. L-ieħor ibiddel il-proporzjon bejn iż-żewġ forom tiegħu. Dawn mhumiex żewġ toroq lejn l-istess destinazzjoni.

Żewġ numri li dejjem jitħawdu

NAD+ huwa koenzima. Jaċċetta par elettroni, fil-forma ta’ jone idrur, u jsir NADH. Meta NADH jgħaddi dawk l-elettroni ’l quddiem, jerġa’ jsir NAD+. Iċ-ċelloli jużaw dan iċ-ċiklu kontinwament: hekk l-enerġija estratta mill-ikel tasal għand il-makkinarju tal-proteini li jibni ATP.

Peress li NAD+ u NADH huma żewġ stati tal-istess molekula, ċellola għandha żewġ kwantitajiet separati li ta’ min isegwihom. L-ewwel waħda hija r-riżerva totali: kemm hemm NAD+ u NADH flimkien. It-tieni waħda hija l-proporzjon bejniethom, li jiddeskrivi kemm huma mgħobbija bl-elettroni t-trasportaturi tagħhom f’dak il-mument.

Ġibjun jagħmel id-distinzjoni konkreta. Il-volum wara d-diga huwa r-riżerva. It-tqassim bejn l-ilma miżmum qabel id-diga u l-ilma rilaxxat warajha huwa l-proporzjon. Tista’ tgħolli dak il-proporzjon mingħajr ma żżid litru, billi tiftaħ xatba. Din mhix metafora għal dak li jagħmel il-blu tal-metilen. Hija eqreb lejn deskrizzjoni litterali.

L-approċċ tal-provvista

Is-supplimenti ta’ prekursuri ta’ NAD+, inklużi r-ribosid tan-nikotinamid, il-mononukleotid tan-nikotinamid, u n-nikotinamid, huma materjal għall-bini. Iċ-ċelloli jibnu NAD+ permezz ta’ rotta ta’ riċiklaġġ imsejħa l-mogħdija ta’ rkupru, u l-prekursuri jidħlu f’din il-mogħdija. L-għan huwa li tiżdied ir-riżerva.

Fl-annimali, dan huwa stabbilit sew: NAD+ fit-tessuti jonqos mal-età u mal-mard metaboliku f’ħafna mudelli, u l-għoti ta’ prekursuri fl-ikel għandu t-tendenza li jgħollih. Fil-bnedmin, l-istampa hija aktar limitata. Il-provi fuq il-bnedmin tassew juru li dawn il-komposti jgħollu l-livelli mkejla ta’ NAD+ fid-demm. Dak li ma pproduċewx huwa titjib konsistenti f’punt finali kliniku, jiġifieri f’dak li persuna tinduna bih jew f’dak li prova tkun imfassla biex tkejjel.

“Il-livelli ta’ NAD+ żdiedu” ikejjel xi ħaġa ġewwa l-ġisem. Mhuwiex riżultat dwar kif xi ħadd ħassu, iċċaqlaq, jew irkupra.

X’jagħmel il-blu tal-metilen minflok

Il-blu tal-metilen mhuwiex prekursur. Huwa żebgħa redox, li ilha tintuża fil-mediċina għal ferm aktar minn seklu, u l-użi awtorizzati tiegħu huma aktar limitati minn dawk taħt investigazzjoni.

Ġewwa ċellola, enzimi dipendenti fuq il-flavini jirriduċuh għal forma bla kulur, il-lewkoblu tal-metilen, li mbagħad terġa’ tiġi ossidata. Elettroni li kienu jgħaddu minn kumpless I, l-ewwel stazzjon tal-katina respiratorja jistgħu minflok jitneħħew minn NADH permezz tal-blu tal-metilen. NADH isir NAD+.

Il-proporzjon jogħla. Ir-riżerva ma tikbirx.

Studju fuq il-firien dwar il-qalb dijabetika kejjel dan direttament f’mitokondriji tal-qalb iżolati. Iż-żieda tal-blu tal-metilen f’konċentrazzjonijiet minn 6 sa 18 micromolar waqt l-ossidazzjoni tal-aċidi grassi kkawżat tnaqqis dipendenti fuq id-doża f’NADH u fil-proporzjon ta’ NADH għal NAD+. Il-kwantità assoluta ta’ NAD+ irrispondiet ħafna inqas minn NADH, kif wieħed jistenna minn kompost li jikkonverti forma waħda fl-oħra minflok jimmanifattura aktar minn xi waħda minnhom.

Id-destinazzjoni ta’ dawk l-elettroni hija importanti. F’mitokondriji tal-moħħ iżolati, il-blu tal-metilen f’konċentrazzjonijiet minn 100 nanomolar sa 1 micromolar tejjeb il-produzzjoni tal-enerġija meta l-katina respiratorja kienet inibita, u fl-istess ħin żied il-produzzjoni tal-perossidu tal-idroġenu filwaqt li naqqas l-eliminazzjoni tiegħu, f’kull kundizzjoni ttestjata. L-awturi jattribwixxu l-perossidu tal-idroġenu għar-riduzzjoni diretta tal-ossiġnu mill-blu tal-metilen ridott. L-elettroni li jitilqu minn NADH b’din ir-rotta ma jisparixxux. Jispiċċaw fuq l-ossiġnu.

Studju separat fuq it-tessut tal-għerq ta’ Akille jesprimi l-punt b’mod ċar. Il-blu tal-metilen irrestawra l-bilanċ ta’ NAD+/NADH u żied il-produzzjoni ta’ ATP f’tenoċiti mweġġgħin u f’mudell ta’ tendinopatija fil-firien, u l-artiklu xjentifiku jirreġistra li r-riżerva totali ta’ NAD ma wriet l-ebda bidla sinifikanti.

X’jistabbilixxu l-esperimenti fuq it-tessuti u l-annimali

Erba’ esperimenti fuq medda ta’ erba’ deċennji jsegwu l-istess idea u ripetutament juru l-limiti tagħha.

Fl-għoti kroniku tal-alkoħol lill-firien, l-etanol naqqas kemm il-proporzjon ċitosoliku kif ukoll dak mitokondrijali ta’ NAD+/NADH fil-fwied. Iż-żieda tal-blu tal-metilen fid-dieta fil-biċċa l-kbira evitat dik il-bidla. Ma naqqsitx il-fwied xaħmi kkawżat mill-etanol. Il-korrezzjoni tal-proporzjon ma kkoreġietx l-eżitu. Dak ir-riżultat tal-1985 ta’ min jiftakru qabel kwalunkwe stqarrija li bidla redox hija l-mekkaniżmu wara benefiċċju.

F’ċelloli tal-fwied u ġrieden fuq dieta b’ħafna xaħam, il-blu tal-metilen għolla l-proporzjon ta’ NAD+/NADH, żied SIRT1, naqqas l-aċetilazzjoni ta’ PGC-1alpha, attiva AMPK, u naqqas l-akkumulazzjoni ta’ xaħam fil-fwied. Hawnhekk l-eżitu tassew inbidel mal-proporzjon. L-istess artiklu juri li l-effett mhuwiex monotoniku: tliet milligrammi għal kull kilogramma kuljum żiedu l-kontenut tad-DNA mitokondrijali b’mod aktar effettiv minn għaxra, filwaqt li l-konsum tal-ossiġnu u s-sinjalar ta’ AMPK żdiedu mad-doża.

Fil-qalb dijabetika, il-blu tal-metilen mogħti fl-ilma tax-xorb għal ħdax-il ġimgħa naqqas il-proporzjon ta’ NADH għal NAD+ fil-mitokondriji tal-qalb u għolla l-attività tas-sirtwina 3. L-aċetilazzjoni tal-lisina naqset fi 83 sit fuq 34 proteina, ikkonċentrati fit-trasport u l-ossidazzjoni tal-aċidi grassi. Il-frazzjoni tal-ejezzjoni tjiebet. Iżda r-respirazzjoni sostnuta minn kumpless I ma ġietx ikkoreġuta. U esperiment li fih ġie diżattivat ġene ssepara żewġ effetti li faċli jitħalltu: il-bidla fil-proporzjon seħħet fil-biċċa l-kbira mingħajr is-sirtwina 3, filwaqt li d-deaċetilazzjoni kienet tiddependi fuqha.

Fl-istudju tal-għerq, il-blu tal-metilen ġie applikat waqt li kumpless I kien imblukkat kimikament bir-rotenon. Xorta rrestawra l-bilanċ ta’ NAD+, u xorta naqas milli jipprevjeni l-istress ossidattiv, id-deġenerazzjoni tal-matriċi, u t-telf tal-vijabbiltà taċ-ċelloli. Ir-restawr tal-proporzjon ma kienx biżżejjed biex it-tessut jirkupra.

X’qed jinbidel	Approċċi bi prekursuri ta’ NAD+	Il-blu tal-metilen
Il-kwantità totali ta’ NAD	Il-mira. Il-prekursuri jidħlu fil-mogħdija ta’ rkupru, u l-provi fuq il-bnedmin juru li NAD+ fid-demm jiżdied.	Ma nbidlitx fil-mudelli li kejluha, inkluż l-istudju tal-għerq.
Il-proporzjon ta’ NAD+/NADH	Rarament jiġi rrappurtat bħala eżitu.	L-effett dirett. NADH jitbattal mill-elettroni u NAD+ jiżdied, filwaqt li r-riżerva tibqa’ l-istess.
Punti finali kliniċi	Jeżistu provi fuq il-bnedmin; ir-riżultati tal-punti finali huma mħallta u ġeneralment żgħar.	L-eżiti fl-annimali jinbidlu, iżda mhux b’mod konsistenti mal-proporzjon, u d-difetti ta’ kumpless I ma jissewwewx.
Evidenza diretta tal-kombinazzjoni	L-ebda studju misjub ma jittestja t-tnejn flimkien.	L-istess.

Folja li tista’ tiġi stampata biċ-ċitazzjonijiet sħaħ tuża l-istess ringieli.

Għaliex is-sirtwini jiddaħħlu fl-argument

Is-sirtwini jneħħu gruppi aċetil mill-proteini, u jikkunsmaw NAD+ biex jagħmlu dan. L-attività tagħhom tirrispondi għad-disponibbiltà ta’ NAD+, għalhekk kwalunkwe kompost li jibdel id-disponibbiltà jibdel ukoll l-attività sussegwenti tas-sirtwini.

Dan huwa l-punt ċentrali ta’ ħafna mill-kummerċjalizzazzjoni ta’ “blu tal-metilen għal NAD+”. Huwa wkoll fejn il-loġika tiżbalja. Il-bidla fil-proporzjon tista’ tgħolli l-attività tas-sirtwini. Minn dan ma jsegwix li l-prodott jipprovdi NAD+, u lanqas ma jsegwi li l-effett huwa ekwivalenti għal meta wieħed jieħu prekursur. L-interpretazzjoni redox ta’ dan il-kejl għandha s-sett tagħha stess ta’ nases li ta’ min taqra dwarhom qabel taċċetta xi waħda minn dawn il-fehmiet.

X’ġie ttestjat fil-bnedmin

Il-blu tal-metilen ilu jintuża klinikament għal deċennji f’sitwazzjonijiet akuti u mmonitorjati: metemoglobinemija, newrotossiċità relatata mal-ifosfamid, u pressjoni tad-demm baxxa ħafna waqt operazzjoni. Dawn huma applikazzjonijiet limitati u taħt superviżjoni, mhux evidenza għall-użu orali ta’ kuljum bħala għajnuna għall-prestazzjoni.

It-tfittxijiet għal dan l-artiklu ma sabux studju fuq il-bnedmin li jkejjel il-metaboliti ta’ NAD+ wara l-għoti tal-blu tal-metilen lil voluntiera b’saħħithom. Is-sejbiet ta’ hawn fuq ġejjin minn mitokondriji iżolati, ċelloli kkultivati, tessut tal-firien, u kampjuni ta’ tessut uman imneħħija mill-ġisem. Għerq imneħħi mill-ġisem u miżmum ħaj f’dixx tal-laboratorju huwa pass utli ’l quddiem minn linja ċellulari. Xorta mhuwiex persuna.

Il-letteratura dwar il-prekursuri tassew tinkludi studji fuq il-bnedmin, u r-riżultati tagħha huma modesti. NAD+ fid-demm jiżdied. Il-punti finali kliniċi huma mħallta u ġeneralment żgħar.

Għalhekk l-istqarrija dwar il-kombinazzjoni tqajjem mistoqsija ġusta bi tweġiba mhux sodisfaċenti: l-ebda studju ppubblikat, prova, jew serje ta’ każijiet misjuba għal dan l-artiklu ma ttestjaw il-blu tal-metilen flimkien mar-ribosid tan-nikotinamid, il-mononukleotid tan-nikotinamid, jew infużjoni ta’ NAD+. Kull min jiddeskrivi l-kombinazzjoni bħala appoġġjata mill-evidenza, jew bħala sinerġistika, qed jestrapola minn żewġ korpi separati ta’ evidenza.

L-estrapolazzjoni tista’ tfalli fiż-żewġ direzzjonijiet. Tista’ tkun ottimista wisq, jekk ir-riżerva qatt ma kienet il-varjabbli li tillimita ladarba l-proporzjon jiġi rrestawrat. Tista’ tkun ukoll sempliċi wisq, għax il-blu tal-metilen għandu relazzjoni bejn id-doża u r-rispons li tbiddel id-direzzjoni. Ir-riċerkaturi tiegħu stess jiddeskrivu l-kompost bħala ormetiku: konċentrazzjonijiet aktar baxxi jiffavorixxu r-riduzzjoni, filwaqt li konċentrazzjonijiet ogħla jiddevjaw l-elettroni ’l bogħod mill-katina respiratorja u jistgħu jaġixxu bħala proossidant. Iż-żieda ta’ aktar substrat ma tagħmilx dik il-kurva aktar sigura.

Hemm ukoll tħassib dwar interazzjonijiet li m’għandu x’jaqsam xejn ma’ NAD+. Il-blu tal-metilen jinibixxi l-monoamina ossidażi A, u għalhekk iġorr riskju relatat mas-serotonina meta jintuża flimkien ma’ ċerti antidipressanti; reviżjoni tat-tossiċità rrappurtata fis-sistema nervuża ċentrali sabet li 13 minn 14-il każ issodisfaw il-kriterji Hunter għat-tossiċità tas-serotonina. Jista’ jikkawża wkoll metemoglobinemija f’espożizzjoni għolja. Jekk tieħu mediċini bir-riċetta, il-mistoqsija dwar il-kombinazzjoni li għandek tagħmel lill-kliniċista tiegħek hija dwar dawk il-mogħdijiet, mhux dwar il-bilanċ redox. L-istess dixxiplina tapplika għal kombinazzjonijiet komuni: supplimenti oħra meħuda flimkien mal-blu tal-metilen għandhom il-bażi ta’ evidenza tagħhom stess, fil-biċċa l-kbira mhux ittestjata.

Għaliex il-purità tiddetermina liema esperiment qed twettaq fil-fatt

Prodott tal-blu tal-metilen huwa taħlita sakemm laboratorju jipprova mod ieħor. L-impurità li hija importanti hawnhekk hija Azure B, fenotijażina demetilata li mhijiex inerta. Hija żebgħa attiva fir-redox li għandha l-istess elettrokimika bażika, għalhekk prodott li fih ammont sinifikanti ta’ Azure B mhuwiex verżjoni aktar nadifa jew aktar impura tal-istess intervent. Huwa taħlita differenti li taġixxi fuq l-istess mogħdija, bi proporzjon li ħadd ma kkaratterizza.

Il-grad USP huwa l-mod kif xerrej jikseb sustanza definita. Prodott li mhuwiex ta’ grad USP x’aktarx ikun żebgħa ta’ grad għat-tessuti, u l-gradi għat-tessuti fihom impuritajiet li jagħmluhom mhux adattati għall-konsum, inklużi metalli tqal u solventi residwi.

Id-differenza mhijiex biss bejn il-gradi. Ħafna bejjiegħa li jsostnu li jikkonformaw ma’ USP jittestjaw għall-metalli tqal u għal xejn aktar, imbagħad jippreżentaw dak is-sett wieħed ta’ testijiet bħala konformità sħiħa. L-ispeċifikazzjoni sħiħa tkopri l-identità, il-purità, l-impuritajiet organiċi, is-solventi residwi, l-impuritajiet elementali, ir-residwu wara l-inkinerazzjoni, il-limiti mikrobiċi, u l-endotossini batteriċi. Sett parzjali ta’ testijiet ma jista’ jgħid xejn dwar dawk li jħalli barra, u l-omissjonijiet jinkludu sustanzi relatati u residwi ta’ solventi.

Blupreme tixtri mingħand manifattur farmaċewtiku tal-blu tal-metilen u tippubblika ċertifikat tal-analiżi li jkopri l-ispeċifikazzjoni sħiħa, sabiex is-sustanza fil-flixkun tkun is-sustanza li tiddeskrivi r-riċerka. Jekk trid tivverifika r-raġunament inti stess qabel tixtri, kif taqra r-riċerka dwar il-blu tal-metilen jispjega x’jista’ u x’ma jistax juri kull tip ta’ studju.

Id-distinzjoni li tibqa’ valida taħt skrutinju

Iż-żieda ta’ prekursur ta’ NAD+ tbiddel kemm NAD+ jeżisti. Il-blu tal-metilen ibiddel x’qed jagħmel NAD+ li diġà jeżisti. L-ewwel waħda hija kwistjoni ta’ provvista, it-tieni hija kwistjoni ta’ fluss, u l-esperimenti li jappoġġjaw waħda jgħidu ftit dwar l-oħra.

Il-blu tal-metilen għandu warajh mekkaniżmu koerenti, ikkonfermat f’mitokondriji iżolati u fit-tessut tal-annimali, b’riżerva ċara u ripetuta: il-bidla fil-proporzjon mhijiex l-istess bħat-tiswija tat-tessut. Li jonqsu huma provi fuq il-bnedmin li jkejlu l-effett fuq NAD+ fil-persuni. Li m’għandha l-ebda waħda mill-kategoriji huwa test dirett tat-tnejn meħuda flimkien.

Iż-żewġ kategoriji jistħoqqilhom l-istess trattament. Staqsi liema varjabbli l-prodott isostni li jbiddel, imbagħad staqsi x’kejl jeżisti għal dik il-varjabbli fil-bnedmin. Meta t-tweġiba tkun studju fuq iċ-ċelloli, far, jew mogħdija plawżibbli, dak huwa li hemm. Mhijiex kombinazzjoni ta’ supplimenti.