Il-blu tal-metilen għad-dipressjoni u l-ansjetà: provi, limiti, u riskju ta’ interazzjonijiet

Il-blu tal-metilen ilu jingħata lil pazjenti psikjatriċi mis-snin 1890, jiġi ttestjat fi provi kkontrollati mis-snin 1980, u jiġi studjat f’mudelli tal-annimali li jipproduċu kurvi tad-doża u r-rispons ċari b’mod mhux tas-soltu. Qarrej li jfittex "blu tal-metilen dipressjoni" isib it-tliet tipi ta’ evidenza mħallta flimkien, mingħajr it-tikketti li jiddistingwuhom.

Din id-distinzjoni hija importanti. L-evidenza kkontrollata kollha fuq il-bniedem dwar il-burdata tikkonsisti f’żewġ provi u esperiment wieħed ta’ espożizzjoni fil-laboratorju, u ż-żewġ provi rreġistrati ntemmu aktar minn għaxar snin ilu. Dan l-artiklu jkopri x’sabet kull waħda. Ma jirrakkomandax il-blu tal-metilen bħala trattament għal disturb tal-burdata.

Għaliex żebgħa spiċċat fil-letteratura dwar il-burdata

Il-blu tal-metilen kien l-ewwel kompost kompletament sintetiku li ntuża bħala mediċina. Il-monoamine oxidase A, imqassra MAO-A, tkisser is-serotonina, u l-mediċini li jimblukkawha huma antidepressivi stabbiliti. Ramsay, Dunford, u Gillman kejlu l-effett fuq MAO-A umana ppurifikata u rrappurtaw kostanti ta’ inibizzjoni qrib 27 nanomolar, b’inibizzjoni riversibbli. MAO-B kellha bżonn aktar minn ħamsin darba l-konċentrazzjoni. L-istess molekula tinibixxi wkoll in-nitric oxide synthase u l-guanylate cyclase, u għalhekk ir-reviżjoni tal-2017 minn Delport u l-kollegi tqis l-azzjoni antidepressiva bħala waħda b’diversi miri aktar milli bħala r-riżultat ta’ riċettur wieħed.

Dan jispjega għaliex il-letteratura dwar l-annimali hija kemm promettenti kif ukoll stramba. Fil-firien, il-blu tal-metilen jipproduċi mġiba simili għal dik ikkawżata minn antidepressiv fit-test tal-għawm sfurzat biss f’medda ta’ dożi: Eroglu u Caglayan sabu effetti bejn 15 u 30 mg/kg u l-ebda effett f’60 mg/kg, bl-istess kurva f’forma ta’ U maqluba għall-imġiba ansjolitika. Il-mikroinjezzjoni fis-sustanza griża periaqueduttali dorsali ħadmet f’30 nanomoles u mhux barra minn dik il-medda. Din hija ormesi, u kurva b’dik il-forma ma tistax tiġi estrapolata għal dożi ogħla.

Il-provi tas-snin 1980 u d-doża tal-plaċebo li setgħet ma kinitx plaċebo

Naylor u l-kollegi wettqu prova crossover b’għama doppja fuq sentejn f’31 pazjent b’disturb bipolari, fejn qabblu 300 mg kuljum ma’ 15 mg kuljum filwaqt li kompla t-trattament bil-litju. Sbatax temmew il-prova, u d-dipressjoni kienet sinifikattivament inqas severa bid-doża ogħla.

Id-disinn fih problema li ta’ min jifhimha, għax terġa’ sseħħ. Ħmistax-il milligramma kuljum intgħażlu bħala l-fergħa tal-"plaċebo" fuq is-suppożizzjoni li din id-doża kienet inattiva. L-awturi mbagħad irreġistraw id-"dubji dwar l-għama, u l-inċertezza dwar jekk 15 mg ta’ blu tal-metilen kuljum setgħux jitqiesu bħala plaċebo jew le." Il-blu tal-metilen jagħti lill-awrina kulur blu fl-aħdar, u għalhekk kull pazjent fil-prova crossover kien qed jieħu żebgħa b’effett viżibbli matul iż-żewġ perjodi. Jekk id-doża baxxa ma kinitx inerti, il-prova qabblet żewġ dożi attivi.

Prova iqsar ittestjat 15 mg kuljum kontra plaċebo proprju f’marda dipressiva severa fuq tliet ġimgħat, f’35 pazjent, u sabet titjib sinifikattivament akbar bil-blu tal-metilen. Tliet ġimgħat u ħamsa u tletin pazjent jagħtu sinjal reali, iżda żgħir.

Il-prova crossover fid-disturb bipolari: l-aktar evidenza b’saħħitha fuq il-bniedem

L-aktar prova informattiva hija l-istudju tal-2017 minn Alda u l-kollegi, irreġistrat bħala NCT00214877. Kien hemm sebgħa u tletin parteċipant b’disturb bipolari I jew II, kollha jieħdu lamotrigine bħala l-istabbilizzatur ewlieni tal-burdata tagħhom, il-biċċa l-kbira b’sintomi residwi ħfief jew moderati. Id-disinn kien crossover b’għama doppja, 15 mg kuljum għal tliet xhur kontra 195 mg kuljum għal tliet xhur f’ordni każwali. L-awturi jagħtu r-raġuni tagħhom għall-komparatur b’doża baxxa b’mod ċar: "Għażilna dan id-disinn għax il-blu tal-metilen ibiddel il-kulur tal-awrina, u għalhekk ma stajniex nużaw plaċebo tradizzjonali."

Fl-analiżi tas-27 pazjent li temmew il-prova:

• Id-dipressjoni tjiebet aktar bid-doża ogħla, b’daqs tal-effett ta’ 0.71 fuq l-Iskala ta’ Hamilton għall-Valutazzjoni tad-Dipressjoni (95% CI 0.15 sa 1.25, P = 0.034) u 0.80 fuq l-Iskala ta’ Montgomery-Asberg għall-Valutazzjoni tad-Dipressjoni (95% CI 0.27 sa 1.30, P = 0.020).
• L-ansjetà tjiebet aktar bid-doża ogħla, b’daqs tal-effett ta’ 0.79 fuq l-Iskala ta’ Hamilton għall-Valutazzjoni tal-Ansjetà (95% CI 0.22 sa 1.33, P = 0.028). L-effett kien dovut għall-elementi tal-ansjetà psikika; l-ansjetà somatika laħqet sinifikat statistiku biss fl-analiżi skont l-intenzjoni tat-trattament.
• Is-sintomi manijaċi baqgħu baxxi u stabbli, mingħajr bidla lejn ipomanija jew manija.
• Il-konjizzjoni ma nbidlitx f’ebda wieħed mis-sitt kompiti, inklużi t-tagħlim verbali, il-funzjoni eżekuttiva, u l-memorja ta’ tifkira.

Għaxra mis-37 waqfu milli jipparteċipaw, wieħed minħabba awrina blu, wieħed għax żdiedet l-ansjetà, u wieħed wara li l-kundizzjoni klinika marret għall-agħar. L-effetti sekondarji kienu temporanji u ħfief, l-aktar ħruq fil-passaġġ urinarju, dijarea, nawżja, u uġigħ ta’ ras. Bejn 20 u 27 parteċipant kienu qed jieħdu antidepressiv jew antipsikotiku matul il-prova kollha, u l-prova ma rrappurtat l-ebda tossiċità serotonerġika.

Il-popolazzjoni ma kinitx waħda b’dipressjoni severa. Il-punteġġi fil-bidu kienu 12.7 fuq l-iskala Montgomery-Asberg, li titla’ sa 60, u 7.6 fuq l-iskala Hamilton ta’ 17-il element: sintomi residwi f’pazjenti stabbilizzati, mhux disturb dipressiv maġġuri. Reviżjoni sistematika indipendenti tal-2021 dwar it-trattament tal-ansjetà f’disturb bipolari f’remissjoni tqis il-prova bħala waħda minn żewġ studji farmakoloġiċi biss b’riżultat pożittiv għall-ansjetà minn għaxar provi randomizzati eżaminati, u tinnota li r-rata għolja ta’ rtirar u l-effetti sekondarji notevoli setgħu kkompromettew l-għama.

L-uniku esperiment ikkontrollat fuq il-bniedem dwar l-ansjetà

L-ewwel esperiment ikkontrollat fuq il-bniedem dwar il-blu tal-metilen u l-ansjetà ma kienx prova ta’ trattament iżda esperiment dwar il-konsolidazzjoni tal-memorja. Telch u l-kollegi irreklutaw adulti b’biża’ klawstrofobika qawwija, li kull wieħed minnhom temm sitt provi ta’ espożizzjoni ta’ ħames minuti f’kamra magħluqa. Immedjatament wara, u biss wara, irċevew 260 mg ta’ blu tal-metilen jew plaċebo, b’għama doppja. Test ieħor xahar wara f’kamra differenti kejjel jekk il-biża’ reġgħetx lura.

Ir-riżultat qasam il-grupp. Il-parteċipanti li temmew is-sessjoni ta’ espożizzjoni tagħhom bi ftit biża’ żammew dak it-titjib ferm aħjar bil-blu tal-metilen, filwaqt li dawk li temmewha għadhom imbeżżgħin marru agħar milli bil-plaċebo. Il-mediċina tidher li ssaħħaħ kwalunkwe tagħlim li jkun seħħ, u għalhekk sessjoni li kkonsolidat il-biża’ pproduċiet aktar biża’. Il-memorja kuntestwali tjiebet fiż-żewġ każijiet, u dan jikkonferma li l-mediċina laħqet il-moħħ. L-istess doża fl-istess protokoll ipproduċiet riżultati opposti skont varjabbli waħda, li hija s-suġġett ta’ għaliex il-kwalità ta’ sessjoni ta’ espożizzjoni tiddetermina dan ir-riżultat.

Il-prova dwar il-PTSD u verdett indipendenti

L-istudju ta’ segwitu akbar kien il-prova randomizzata ta’ Zoellner u l-kollegi fil-PTSD kroniku, irreġistrata bħala NCT01188694. Tnejn u erbgħin pazjent irċevew ħames sessjonijiet ta’ espożizzjoni immaġinattiva ta’ kuljum segwiti minn 260 mg ta’ blu tal-metilen, l-istess skeda segwita minn plaċebo, jew tqiegħdu fuq lista ta’ stennija u aktar tard irċevew espożizzjoni fit-tul standard.

Fuq il-kejl primarju tar-riżultat, l-Iskala tas-Sintomi tal-PTSD ivvalutata minn evalwatur indipendenti, il-blu tal-metilen ma wera l-ebda differenza mill-plaċebo. Ir-riżultati ppubblikati fir-reġistru juru punteġġi wara t-trattament ta’ 17.10 bil-blu tal-metilen kontra 14.67 bil-plaċebo, it-tnejn imtejba minn madwar 32 fil-bidu. Id-differenza kienet favur il-plaċebo.

Żewġ sejbiet sekondarji kienu fid-direzzjoni l-oħra. Aktar pazjenti li ħadu l-blu tal-metilen ġew ikklassifikati bħala li rrispondew għat-trattament, b’numru meħtieġ għat-trattament ta’ 7.5, u l-kwalità tal-ħajja tjiebet b’daqs tal-effett ta’ 0.58. Il-benefiċċju kien jiddependi fuq il-kapaċità tal-memorja tax-xogħol aktar milli fuq bidliet fit-twemmin relatat mat-trawma.

Reviżjoni sistematika tal-2023 dwar il-modulazzjoni farmakoloġika tal-memorja fil-psikoterapija ffukata fuq it-trawma imbagħad poġġiet il-blu tal-metilen mal-aġenti li ma wrew l-ebda effett sinifikanti fuq it-tnaqqis tas-sintomi tal-PTSD. Din hija l-interpretazzjoni indipendenti attwali: mhux miċħud, mhux stabbilit, u mhux b’saħħtu biżżejjed biex jintuża barra minn protokoll ta’ riċerka.

X’jiddistingwi l-popolazzjonijiet

Aqra l-aħħar kolonna flimkien mat-tieni, mhux mas-sommarju tal-istudju.

L-ebda waħda minn dawn il-provi ma ttestjat il-blu tal-metilen bħala trattament waħdu għal disturb dipressiv maġġuri, u ClinicalTrials.gov ma jelenka l-ebda studju ta’ intervent aktar ġdid f’disturb dipressiv jew tal-ansjetà miż-żewġ studji msemmija hawn fuq, li ġew irreġistrati fl-2003 u l-2009. Min jiddeskrivi l-blu tal-metilen bħala antidepressiv ippruvat ikun qed jiddeskrivi ipoteżi b’mekkaniżmu plawżibbli u prova pożittiva żgħira waħda li tappoġġaha. L-ebda prova ma rrappurtat bidla lejn il-manija.

Ir-riskju ta’ interazzjonijiet huwa r-raġuni għaliex għandek toqgħod attent

Il-blu tal-metilen jinibixxi MAO-A. Dan huwa dak li jagħmlu interessanti għall-burdata, u huwa wkoll dak li jagħmlu perikoluż flimkien ma’ mediċini serotonerġiċi oħra, inklużi l-biċċa l-kbira tal-antidepressivi. Inibitur ta’ MAO miżjud ma’ inibitur tar-riassorbiment iżid l-attività serotonerġika permezz ta’ żewġ mogħdijiet distinti, u l-kombinazzjoni tista’ tikkawża tossiċità tas-serotonina, li xi drabi tkun fatali.

Il-prodott għal użu ġol-vina għandu twissija f’kaxxa dwar dan. L-FDA wissiet dwar l-interazzjoni fl-2011 u aktar tard iffukat l-enfasi tagħha fuq l-għoti ġol-vina u fuq antidepressivi partikolari. Il-blu tal-metilen huwa wkoll ingredjent f’xi prodotti analġeżiċi għall-apparat urinarju, u hekk seħħ mill-inqas każ wieħed marbut ma’ teħid mill-ħalq f’pazjent li kien qed jieħu diversi mediċini serotonerġiċi. Il-gwida dwar l-interazzjonijiet bejn il-mediċini tispjega r-riskju skont il-klassi tal-mediċina u r-rotta tal-għoti.

L-ebda waħda miż-żewġ provi dwar il-burdata ma tikkontradixxi dan it-tħassib, iżda lanqas ma ssolvih. It-tnejn saru f’pazjenti li fil-biċċa l-kbira kienu qed jieħdu medikazzjoni psikjatrika addizzjonali u l-ebda waħda ma rrappurtat tossiċità serotonerġika. Dan huwa rassiguranti fil-kuntest ta’ provi żgħar u mmonitorjati b’kriterji ta’ esklużjoni, mhux marġni ta’ sigurtà biex wieħed jgħaqqad mediċini minn jeddu. It-tossiċità tas-serotonina tidher bħala aġitazzjoni jew konfużjoni, deni jew għaraq qawwi, taħbit mgħaġġel tal-qalb, tregħid, ebusija tal-muskoli, u skossi involontarji, u mhijiex kundizzjoni li għandha tiġi evalwata d-dar.

X’għandha x’taqsam il-klassi tal-prodott ma’ dan

Żewġ fliexken bl-istess tikketta jistgħu jvarjaw f’dak li jkun hemm fihom barra mis-sustanza ewlenija. Il-konformità mal-monografija USP hija dak li xerrej jista’ jiċċekkja, u prodott li ma jikkonformax x’aktarx ikun materjal ta’ klassi għat-tessuti, li jista’ jkollu impuritajiet organiċi bħal Azure B u Azure C, solventi residwi, u metalli tqal f’livelli li speċifikazzjoni farmaċewtika tillimita.

Il-biċċa l-kbira tal-bejjiegħa li jużaw il-frażi "ittestjat minn parti terza" jittestjaw għall-metalli tqal u xejn aktar, imbagħad jippreżentaw dak il-panel wieħed ta’ testijiet bħallikieku jissodisfa l-ispeċifikazzjoni sħiħa. Blupreme jittestja l-ispeċifikazzjoni USP kollha: identità, purità, impuritajiet organiċi, solventi residwi, impuritajiet elementali, residwu wara l-ħruq, limiti mikrobjali, u endotossini batteriċi, u jippubblika ċ-ċertifikat tal-analiżi għal kull lott. Li taqra wieħed sew ifisser li tiċċekkja n-numru tal-lott, il-laboratorju, il-metodi, u l-limiti aktar milli tfittex marka li tgħid li għadda.

Il-konklużjoni onesta

Il-prova dwar id-disturb bipolari hija l-aktar evidenza b’saħħitha fuq il-bniedem, u turi effett moderat bħala trattament addizzjonali fuq sintomi residwi f’popolazzjoni stabbilizzata b’sintomi ħfief. Il-prova dwar id-dipressjoni severa damet tliet ġimgħat u kellha ħamsa u tletin pazjent. L-esperiment dwar il-klawstrofobija juri effett reali fuq il-konsolidazzjoni tal-memorja li jista’ jaħdem fi kwalunkwe waħda miż-żewġ direzzjonijiet. Il-prova dwar il-PTSD ma rreplikatx ir-riżultat fuq il-kejl primarju tagħha. Minn dak iż-żmien ma sar l-ebda test ieħor.

Hekk jidher mekkaniżmu promettenti qabel ma jsir trattament, u hekk jidher ukoll meta kompost jinbiegħ fuq is-saħħa tal-mekkaniżmu tiegħu minflok fuq ir-riżultati tiegħu. Jekk tieħu antidepressiv preskritt, inibitur ta’ MAO, opjojdi, jew kwalunkwe mediċina serotonerġika oħra, dik il-lista għandha tiġi fil-bidu tal-konverżazzjoni, qabel kwalunkwe mistoqsija dwar id-doża. Il-librerija sħiħa tar-riċerka tindika l-provi u l-istudji sperimentali wara dawn l-istqarrijiet. Ibda bil-ħarsa ġenerali lejn l-effetti sekondarji u l-kontraindikazzjonijiet u r-reviżjoni ta’ dak li tappoġġa r-riċerka fuq il-bniedem, u aqra l-evidenza speċifikament fid-disturb bipolari jekk dik hija d-dijanjosi tiegħek. Tieqafx tieħu mediċina preskritta biex tagħmel spazju għal waħda sperimentali.