Artikel
Penggunaan metilena biru secara harian dan jangka panjang: apakah yang telah dikaji?
Penyelidikan tidak menetapkan rejimen umum metilena biru secara harian untuk orang dewasa yang sihat. Pendedahan berulang pada manusia telah dikaji, termasuk satu ujian psikiatri kecil selama enam bulan. Ujian yang lebih panjang juga wujud untuk formulasi berkaitan tetapi berbeza dari segi kimia. Kedua-dua kategori ini tidak menetapkan bahawa larutan runcit yang tidak dinyatakan secara khusus adalah selamat atau bermanfaat untuk penggunaan tanpa had.
Soalan yang berguna adalah lebih tepat daripada “Adakah sesiapa telah mengkajinya dalam jangka panjang?” Soalannya ialah: bahan yang mana, diberikan melalui laluan yang mana, kepada siapa, untuk berapa lama, dan dengan hasil yang mana diukur?
Baca tempoh pendedahan dan susulan secara berasingan
Tempoh pendedahan menerangkan bila rawatan diberikan. Susulan menerangkan bila penyelidik memeriksa peserta selepas itu. Susulan selama tiga bulan selepas lima hari rawatan tidak bermaksud pemberian selama tiga bulan. Begitu juga, kajian yang berakhir apabila tikus berumur 30 bulan tidak semestinya melibatkan rawatan selama 30 bulan.
Imej muka depan menggambarkan perbezaan ini secara skematik. Titik-titiknya adalah untuk penerangan, bukan data kajian yang diukur. Carta di bawah memberikan tempoh sebenar daripada kajian terpilih. “Tiada susulan berasingan dilaporkan” bermaksud laporan yang dipetik tidak menetapkan tempoh pemerhatian tambahan tanpa rawatan; ia tidak bermaksud setiap kemungkinan hasil kemudian telah dinilai dan didapati normal.
Carta tempoh kajian
| Kajian dan model | Formulasi dan laluan | Tempoh pendedahan | Pemerhatian atau susulan | Soalan utama yang diukur |
|---|---|---|---|---|
| Rodriguez dan rakan sekerja: pengimejan otak orang dewasa sihat | Metilena biru USP, metiltioninium klorida; oral | Satu pemberian | MRI garis dasar dan ulangan bermula 60 minit selepas itu | Perubahan akut dalam aliran darah otak dan rangkaian, bukan keselamatan kronik |
| Ibarra-Estrada dan rakan sekerja: 91 pesakit dengan kejutan septik | Metilena biru dalam larutan garam; infusi intravena | Tiga infusi harian, setiap satu berlangsung enam jam | Hasil klinikal dinilai sehingga hari ke-28 | Penggunaan vasopresor, hasil hospital, kematian dan kesan buruk |
| Zoellner dan rakan sekerja: 42 peserta dengan PTSD | Metilena biru; oral, bersama psikoterapi | Pemberian selepas lima sesi pendedahan imaginal harian | Penilaian sehingga susulan tiga bulan | Gejala dan fungsi selepas intervensi gabungan yang singkat |
| Gureev dan rakan sekerja: tikus C57BL/6 | MB pada dua tahap pendedahan harian yang dilaporkan; laluan pemberian tidak dinyatakan dengan jelas dalam kaedah | Empat minggu | Pensampelan najis mingguan; ujian maze semasa lima hari terakhir; tiada susulan pemulihan berasingan dilaporkan | Komposisi mikrobiom dan prestasi maze |
| Jena dan Chainy: tikus Wistar betina | Metilena biru dalam air minuman; oral | 30 hari | Pensampelan terminal darah, hati dan buah pinggang | Ukuran tekanan oksidatif dan serum terpilih; lima haiwan setiap kumpulan |
| Alda dan rakan sekerja: 37 peserta dengan gangguan bipolar | Kapsul metilena biru; oral; dos aktif lebih tinggi berbanding lebih rendah | Crossover 26 minggu: dua tempoh rawatan 12 minggu ditambah minggu titrasi dan crossover | Lawatan berkala semasa rawatan; kognisi dinilai pada garis dasar, minggu 13 dan 26 | Gejala mood residual, kognisi dan tolerabiliti dengan rawatan sedia ada |
| Poudel dan rakan sekerja: penuaan rangka pada tikus | MB dalam air minuman untuk tikus C57BL/6J betina tua; MB dalam makanan untuk tikus UM-HET3 jantan dan betina | Enam atau 12 bulan pada betina tua; 15 bulan pada tikus UM-HET3, dari umur tujuh hingga 22 bulan | Pengukuran tulang pada titik akhir yang ditetapkan; tiada susulan berasingan tanpa rawatan | Struktur tulang berkaitan usia, bukan penilaian keselamatan manusia yang menyeluruh |
| Gauthier dan rakan sekerja: 891 pesakit dengan penyakit Alzheimer | Leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate), LMTM; oral | Tempoh rawatan rawak 15 bulan | Penilaian klinikal dan keselamatan semasa ujian | Kognisi, fungsi harian dan kejadian buruk; kawalan LMTM dos rendah |
| Auerbach dan rakan sekerja: tikus F344/N dan mencit B6C3F1 | Metilena biru trihidrat dalam metilselulosa; gavage oral | Dua tahun, lima hari seminggu | Pemantauan kelangsungan hidup dan patologi tisu sehingga kajian ditamatkan | Ketoksikan kronik dan kekarsinogenan |
Baris-baris ini bukan cadangan dos yang boleh saling ditukar ganti. Gavage oral menghantar bahan terus ke dalam perut; air minuman dan makanan membenarkan corak pengambilan yang berbeza. Infusi intravena memintas penyerapan usus. Tempoh pendedahan tidak dapat menghapuskan perbezaan tersebut.
Apakah yang dapat kita ketahui daripada penggunaan berulang pada manusia
Ujian bipolar memberikan maklumat yang lebih relevan tentang penggunaan oral metilena biru berulang berbanding satu imbasan otak. Walau bagaimanapun, hanya 27 daripada 37 pesertanya menamatkan ujian. Peserta mempunyai gangguan bipolar, sudah menerima lamotrigine, dan dipantau semasa rawatan. Perbandingan menggunakan dos metilena biru yang lebih rendah dan bukannya plasebo lengai. Reka bentuk ini tidak dapat menetapkan keselamatan penggunaan berterusan pada orang sihat atau mengecualikan secara andal mudarat yang jarang berlaku.
Ujian Alzheimer memerlukan satu lagi perbezaan penting. LMTM ialah formulasi metiltioninium tereduksi yang distabilkan dengan ion lawan yang berbeza, bukan larutan metilena biru klorida biasa. Tempohnya selama 15 bulan tidak sepatutnya dikemukakan sebagai 15 bulan pengujian produk metilena biru pengguna. Analisis primer yang dipratetapkan tidak menunjukkan manfaat pada dos lebih tinggi berbanding kawalan dos rendah. Kejadian buruk gastrousus dan urinari serta pengurangan hemoglobin dilaporkan. Pemerhatian yang lebih panjang menghasilkan maklumat keselamatan; ia tidak menetapkan ketiadaan risiko.
Apakah yang ditambah oleh kajian haiwan
Kajian haiwan boleh memeriksa tisu dan pendedahan berulang yang sukar disiasat pada manusia. Kajian ini juga menunjukkan mengapa hasil yang menggalakkan pada satu ukuran sahaja tidak mencukupi.
Dalam eksperimen tikus selama 30 hari, peroksidasi lipid hati meningkat manakala ukuran buah pinggang menurun. Beberapa ukuran antioksidan tidak berubah. Melabelkan keseluruhan kajian sebagai “perlindungan antioksidan” akan menyembunyikan perbezaan khusus mengikut organ ini. Dalam eksperimen mencit selama empat minggu, pendedahan lebih tinggi menghasilkan perubahan mikrobiom yang lebih besar. Kajian itu tidak menetapkan sama ada perubahan tersebut berterusan selepas pemberhentian.
Pendedahan yang lebih panjang juga tidak secara automatik menghasilkan manfaat yang dimaksudkan. Eksperimen penuaan rangka tidak mencegah kehilangan tulang berkaitan usia. Kaitannya dengan dakwaan umur panjang bergantung pada titik akhir: morfologi tulang, kelangsungan hidup, dan jangka hayat manusia ialah persoalan yang berasingan.
Kajian kronik National Toxicology Program mengenal pasti aktiviti karsinogenik dengan tahap bukti yang berbeza mengikut jantina dan spesies. Makalah dua tahun yang berkaitan juga melaporkan anemia dalam beberapa kumpulan terdedah. Penemuan ini tidak memberikan risiko kanser berangka bagi rejimen runcit manusia. Namun, ia menolak anggapan bahawa pemberian kepada haiwan selama dua tahun boleh dianggap sebagai jaminan keselamatan yang mudah. Penjelasan bukti kekarsinogenan membincangkan penemuan tersebut secara berasingan.
Ketagihan, penarikan, toleransi dan kitaran
Istilah-istilah ini menerangkan persoalan yang berbeza.
- Ketagihan melibatkan kawalan yang terjejas dan penggunaan berterusan walaupun mendatangkan mudarat. Kajian di atas tidak menetapkan sindrom ketagihan metilena biru. Kajian tersebut juga tidak direka untuk membuktikan ketiadaan potensi kebergantungan dalam kalangan pengguna jangka panjang tanpa pengawasan.
- Penarikan bermaksud sindrom yang boleh dihasilkan semula selepas mengurangkan atau menghentikan sesuatu bahan. Saya tidak menemui bukti terkawal yang mentakrifkan sindrom penarikan metilena biru yang khusus. Keletihan, keresahan atau tumpuan yang lemah selepas berhenti ialah laporan yang perlu disiasat, bukan bukti yang mencukupi dengan sendirinya untuk mengenal pasti penarikan. Kemunculan semula masalah asas, bahan lain dan perubahan tidur boleh merumitkan tafsiran.
- Toleransi bermaksud tindak balas yang berkurang terhadap pendedahan yang sama dari semasa ke semasa. “Rangsangan” subjektif yang semakin pudar tidak mengenal pasti puncanya atau menunjukkan bahawa dos yang lebih besar adalah sesuai. Ujian memerlukan hasil piawai berulang dan pengukuran pendedahan untuk menguji dakwaan tersebut.
- Kitaran bermaksud tempoh penggunaan dan pemberhentian bahan yang dirancang. Bukti yang dipetik tidak mengesahkan jadual yang mencegah toleransi, kebergantungan atau mudarat kumulatif. Protokol toksikologi haiwan lima hari seminggu ialah jadual eksperimen, bukan cadangan kitaran untuk manusia.
Hasil carian juga boleh mengelirukan antara bahan yang sedang disiasat dengan bahan yang menyebabkan kebergantungan. Contohnya, eksperimen tentang toleransi dan penarikan opioid menggunakan metilena biru dalam model sel yang terdedah kepada opioid. Ia bukan kajian mengenai penarikan daripada metilena biru.
Persoalan yang masih belum diselesaikan
Bagi orang dewasa sihat yang mengambil metilena biru secara berulang, penyelidikan yang dipetik tidak menetapkan tempoh apabila manfaat kekal berterusan, titik berhenti optimum, jadual kitaran yang disahkan, atau kadar kesan buruk tertangguh yang boleh dipercayai. Ia juga tidak menetapkan sama ada keputusan makmal jangka pendek yang normal meramalkan keselamatan bertahun-tahun kemudian.
Risiko kumulatif dan pengumpulan ubat adalah berkaitan tetapi berbeza. Pendedahan berulang boleh menjadi penting walaupun ubat tidak terkumpul tanpa had, dan ubat baharu yang berinteraksi boleh mengubah risiko selepas suatu tempoh tanpa masalah. Label intravena PROVAYBLUE semasa mendokumenkan interaksi serotonergik yang serius, risiko anemia hemolitik dan pendedahan yang lebih tinggi apabila fungsi buah pinggang terjejas. Ia tidak membenarkan penggunaan oral tanpa had.
Untuk keputusan individu, maklumat yang berguna ialah formulasi tepat, laluan, jumlah, kekerapan, tarikh mula, ubat lain dan sebarang gejala. Semak berapa lama metilena biru kekal dalam badan bersama kesan sampingan dan kontraindikasinya. Riwayat toleransi terhadapnya ialah bukti tentang pendedahan terdahulu itu, bukan jaminan tentang pendedahan seterusnya.