Metilena biru dan kognisi pascapembedahan: kajian manusia dan mekanisme haiwan

Warga emas kadangkala mengalami pemikiran yang kurang jelas selepas pembedahan besar berbanding sebelumnya. Keluarga menyedarinya. Ahli klinikal mengukurnya. Persoalannya ialah sama ada metilena biru, yang diberikan sekitar waktu anestesia, melindungi otak. Dua jenis bukti berkaitan dengan persoalan itu, dan masing-masing menjawab bahagian yang berbeza. Kajian perioperatif pada manusia melaporkan apa yang berlaku kepada pesakit. Model mencit berusia mencadangkan bagaimana perlindungan mungkin berlaku dalam neuron. Kedua-duanya tidak boleh saling menggantikan.

Langkah pertama ialah membezakan dua hasil yang sering dicampuradukkan.

Delirium dan kemerosotan kognitif yang diukur ialah konsep yang berbeza

Delirium pascapembedahan ialah gangguan perhatian dan kesedaran yang akut serta berubah-ubah. Pesakit berfikiran jelas pada satu jam dan keliru pada jam berikutnya. Hospital mengesannya menggunakan instrumen penilaian di sisi katil seperti 3D-CAM, biasanya lebih daripada sekali sehari, kerana satu pemeriksaan sahaja boleh terlepas mengesannya.

Disfungsi kognitif pascapembedahan pula berbeza. Ia ialah penurunan yang diukur melalui ujian formal berbanding tahap asas pesakit sendiri sebelum pembedahan, meliputi ingatan, perhatian, dan fungsi eksekutif. Ujian dilakukan beberapa hari atau minggu kemudian. Pesakit boleh mengalami salah satu tanpa mengalami yang satu lagi.

Perbezaan ini penting kerana kedua-dua hasil diukur dengan alat yang berbeza, pada masa yang berbeza, oleh penilai yang berbeza. Apabila sesuatu kajian melaporkan kedua-duanya, baca hasil tersebut sebagai dua dakwaan berasingan. Latar belakang pendekatan membaca literatur kajian ini dibincangkan dalam cara membaca penyelidikan metilena biru.

Apa yang dilakukan oleh kajian manusia

Bukti utama pada manusia datang daripada kajian rawak label terbuka di Hospital Huashan, yang diterbitkan dalam Journal of Clinical Anesthesia pada 2021. Kajian itu melibatkan 248 pesakit berumur 60 hingga 80 tahun yang menjalani pembedahan besar bukan jantung secara elektif, tidak termasuk pembedahan saraf, tetapi merangkumi prosedur toraks, ortopedik, urologi, dan abdomen besar. Separuh menerima metilena biru 2 mg/kg secara intravena, dicairkan kepada 50 mL dan diberikan melalui infusi dalam tempoh 60 minit sejurus selepas induksi anestesia. Separuh lagi menerima 50 mL larutan salina mengikut jadual yang sama.

Delirium ialah titik akhir utama. Penilai menjalankan saringan menggunakan 3D-CAM dua kali sehari, dengan jarak sekurang-kurangnya enam jam, pada hari 1 hingga 5 selepas pembedahan atau sehingga pesakit dibenarkan keluar dari hospital, dan menilai ciri keputusan saringan positif menggunakan Memorial Delirium Assessment Scale. Kekeliruan di bilik pemulihan direkodkan secara berasingan sebagai delirium semasa sedar daripada anestesia. Kognisi ialah titik akhir sekunder: satu set ujian formal pada hari sebelum pembedahan dan sekali lagi sekitar hari 7 selepas pembedahan, dengan kemerosotan ditakrifkan sebagai penurunan melebihi satu sisihan piawai dalam sekurang-kurangnya dua ujian. Itu ialah kemerosotan awal, yang kini biasanya disebut pemulihan neurokognitif tertangguh. Pada tiga bulan, penyelidik menggunakan saringan melalui telefon, TICS-m, tetapi tiada tahap asas TICS-m sebelum pembedahan untuk perbandingan.

Keputusan awal memihak kepada metilena biru. Delirium berlaku pada 9 daripada 124 pesakit yang menerima metilena biru (7.3 peratus) berbanding 30 daripada 124 pesakit kawalan (24.2 peratus), dengan nisbah odds terlaras 0.24 dan selang keyakinan 95 peratus dari 0.11 hingga 0.53. Kemerosotan kognitif awal berlaku pada 20 daripada 124 pesakit (16.1 peratus) berbanding 49 daripada 122 pesakit (40.2 peratus). Delirium semasa sedar daripada anestesia di bilik pemulihan adalah serupa antara kumpulan, kira-kira 18 berbanding 23 peratus. Pada tiga bulan, skor melalui telefon hampir sama (median 34.5 dan 34.0) tanpa perbezaan yang signifikan secara statistik.

Angka-angka itu perlu dibaca bersama batasannya. Kajian tersebut dinyatakan secara jelas sebagai kajian label terbuka. Pakar anestesiologi mengetahui pengagihan kumpulan, dan metilena biru menjadikan air kencing berwarna biru-hijau selama tiga hingga lima hari, yang boleh mendedahkan kumpulan kepada pesakit dan penilai. Kajian itu dijalankan di satu pusat sahaja. Susulan kognitif dengan ujian tahap asas yang sesuai berlangsung kira-kira seminggu; saringan telefon pada tiga bulan tidak dapat menunjukkan perubahan daripada tahap asas kerana tiada skor telefon asas. Kejadian yang disenaraikan dalam jadual, seperti loya, muntah, dan pening, adalah serupa antara kumpulan, dan tiada pesakit dilaporkan mengalami sindrom serotonin atau anemia hemolitik yang signifikan secara klinikal. Demam lebih kerap berlaku dengan metilena biru (16 daripada 124 berbanding 3 daripada 124). Fungsi hati tidak normal berlaku dalam kedua-dua kumpulan dan berkaitan dengan kes hepatektomi.

Apa yang ditambahkan oleh model mencit berusia

Satu kajian berasingan pada mencit berumur 18 bulan meneliti persoalan mekanisme, bukan persoalan klinikal. Empat puluh lima mencit jantan C57BL/6J dibahagikan kepada tiga kumpulan, masing-masing terdiri daripada lima belas ekor: oksigen sahaja, sevoflurana 3 peratus selama dua jam, atau pendedahan sevoflurana yang sama dengan satu suntikan intraperitoneal metilena biru 5 mg/kg dua jam sebelumnya. Pembelajaran dan ingatan diuji menggunakan labirin air Morris, dan tisu hipokampus diperiksa untuk melihat bentuk mitokondria serta protein yang mengawal pembelahan mitokondria.

Sevoflurana meningkatkan protease SENP3, menanggalkan protein pengubah suai kecil (SUMO2/3) daripada pengawal pembelahan Drp1, memecah-belahkan mitokondria, dan memburukkan prestasi dalam labirin. Prarawatan metilena biru membalikkan setiap langkah dalam rantaian itu: kurang deSUMOilasi Drp1, kurang pemecahbelahan, dan skor ingatan yang lebih baik. Penulis mengemukakan status SUMOilasi Drp1 sebagai suis yang menghubungkan pendedahan anestetik dengan kerosakan mitokondria dan kognitif.

Itu ialah laluan yang konkrit dan boleh diuji, dan menjadikan isyarat pada manusia kurang mengejutkan dari sudut biologi. Namun, perhatikan segala perkara yang tidak diwakili oleh model itu. Mencit tersebut berusia tetapi selain itu sihat, dan hanya diberikan anestesia, tanpa pembedahan atau komorbiditi. Ubat disuntik ke dalam abdomen dua jam sebelum pendedahan, iaitu reka bentuk prarawatan yang berbeza daripada infusi klinikal selepas induksi. Bukti tisu dalam hipokampus mencit tidak membuktikan bahawa laluan yang sama menerangkan hasil pada manusia.

Kedua-dua kajian dibandingkan

Protokol kedua yang lebih besar memperjelas hala tuju bidang ini. Kajian pembedahan pankreas berdaftar NCT04529265 merancang untuk melibatkan 314 pesakit berumur 55 hingga 80 tahun, pembutaan berganda bagi peserta dan penilai hasil, serta dua dos semasa pembedahan berjumlah 3 mg/kg, dengan delirium semasa kemasukan ke hospital sebagai titik akhir utama dan kognisi pada hari 7, penanda keradangan, serta susulan onkologi yang lebih panjang sebagai titik akhir sekunder. Rekod pendaftaran menunjukkan kajian selesai pada Disember 2024, dan hasilnya telah diterbitkan dalam Journal of Clinical Anesthesia pada 2026. Kajian replikasi dengan pembutaan itu perlu diberi perhatian sebelum penemuan label terbuka dianggap sebagai dakwaan yang telah disahkan.

Keselamatan di bilik bedah tidak boleh dianggap terpakai di rumah

Setiap hasil kognitif di atas datang daripada penggunaan intravena di bawah pengawasan semasa pembedahan. Persekitaran itu melibatkan pakar anestesiologi, alat pemantauan, ubat resusitasi, dan saringan ubat yang berinteraksi. Tiada satu pun daripada keadaan itu boleh dianggap terpakai kepada penggunaan oral di rumah.

Dua langkah berjaga-jaga adalah khusus. Metilena biru menghalang monoamina oksidase, maka gabungannya dengan antidepresan serotonergik boleh mencetuskan sindrom serotonin, iaitu risiko yang dinyatakan sebagai amaran berkotak dalam maklumat preskripsi sediaan suntikan; ubat yang berinteraksi diperincikan dalam interaksi ubat metilena biru. Pesakit dengan kekurangan G6PD berisiko mengalami hemolisis. Perubahan warna air kencing dan kulit kepada biru, yang dengan sendirinya tidak berbahaya, juga menjadi sebab kajian pada masa depan perlu mengambil langkah pembutaan yang lebih ketat berbanding kajian label terbuka tersebut. Prinsip keselamatan umum untuk pengendalian dan pemilihan sumber diringkaskan dalam asas keselamatan metilena biru.

Kesimpulan

Satu kajian label terbuka pada pesakit pembedahan warga emas melaporkan delirium yang jauh lebih rendah dan kemerosotan awal yang diukur yang lebih rendah selepas satu dos IV semasa pembedahan, tanpa perbezaan kognitif pada tiga bulan serta dengan kelemahan pembutaan yang didedahkan oleh penulisnya sendiri. Model anestesia mencit berusia memberikan penjelasan mitokondria yang koheren tentang bagaimana perlindungan sedemikian boleh berlaku. Anggap kedua-duanya sebagai dua pernyataan berasingan: isyarat klinikal yang menunggu replikasi dengan pembutaan, dan mekanisme yang menunggu pengesahan pada manusia. Pembaca yang mengikuti hasil ingatan dalam penuaan secara lebih luas juga mungkin berminat dengan metilena biru dan ingatan dalam penuaan.