Biru metilena untuk ensefalopati ifosfamid: ulasan bukti

Ifosfamid ialah ubat pengalkilan yang banyak digunakan dalam onkologi, termasuk untuk sarkoma, limfoma, kanser serviks dan kanser paru-paru. Dalam sebilangan kecil pesakit, ubat ini menyebabkan keadaan yang membimbangkan: beberapa jam hingga beberapa hari selepas infusi bermula, pesakit menjadi keliru, mengalami agitasi, mengantuk, dan kadangkala menunjukkan psikosis yang jelas atau tidak responsif. Hasil imbasan biasanya normal. Kemudian, dalam kebanyakan kes, keadaan ini pulih dalam beberapa hari selepas ubat dihentikan. Pakar onkologi menamakannya ensefalopati akibat ifosfamid, dan sifatnya yang sukar diramal menjadi sebab laporan pada tahun 1990-an tentang pewarna biru yang memulihkan keadaan ini masih dibincangkan di wad hingga kini.

Soalan yang dijawab oleh artikel ini adalah khusus. Adakah biru metilena merawat atau mencegah ensefalopati tersebut, dan sejauh mana kukuhnya bukti? Jawapan ringkasnya ialah kisah rawatan penyelamat itu mengagumkan tetapi buktinya lemah, manakala bukti pencegahan lebih lemah lagi. Perbezaan ini penting kerana keputusan ini dibuat di hospital dalam keadaan tertekan, bukan keputusan tentang suplemen yang dibuat di rumah.

Gambaran ensefalopati ini

Gejala biasanya bermula semasa atau sejurus selepas infusi ifosfamid: disorientasi, keresahan, halusinasi, mengantuk, dan kadangkala sawan atau koma. EEG sering menunjukkan aktiviti yang perlahan secara menyeluruh. Risiko meningkat dengan dos yang lebih tinggi, infusi pantas, fungsi buah pinggang yang lemah, albumin rendah, penyakit otak sedia ada dan penggunaan serentak ubat sedatif. Kebanyakan episod pulih dengan penjagaan sokongan sahaja dalam satu hingga tiga hari, walaupun kes yang teruk atau berpanjangan boleh berlaku, dan pemberian semula ifosfamid boleh mencetuskan episod berulang.

Perjalanan semula jadi keadaan ini perlu difahami sebelum membaca sebarang laporan tentang biru metilena. Ubat yang diberikan pada hari kedua kekeliruan, diikuti pemulihan pada hari ketiga, mungkin tidak memberikan sebarang kesan. Setiap dakwaan di bawah perlu dinilai dengan mengambil kira kemungkinan pemulihan spontan.

Asal-usul idea penggunaan biru metilena

Pada 1994, sebuah kumpulan di Bern melaporkan penemuan dalam air kencing pesakit yang menerima ifosfamid yang menyerupai gangguan keturunan jarang berlaku pada pemindahan elektron mitokondria, dengan lebihan asid glutarik dan sarkosina. Mereka turut menerangkan pemulihan ensefalopati yang pantas selepas pemberian biru metilena dalam sebuah laporan ringkas Lancet. Ulasan mekanisme susulan mencadangkan bukan satu, tetapi tiga mekanisme yang bertindak bersama.

Pertama, ifosfamid diuraikan di hati menjadi sejumlah besar kloroetilamina, yang bergabung dengan sisteina untuk membentuk sebatian siklik mengandungi sulfur yang dipanggil ketimina tialisina. Sebatian itu merencat flavoprotein dalam rantaian respirasi mitokondria, lalu menghalang pengoksidaan NADH yang normal. Biru metilena, sebagai penerima elektron alternatif, boleh menggantikan langkah yang terhalang itu. Rasional ini diambil daripada penggunaannya yang lebih lama untuk bentuk tertentu asiduria glutarik.

Kedua, rantaian redoks yang terhalang bersama beban aldehid berlebihan daripada metabolisme ifosfamid menurunkan nisbah NAD kepada NADH, lalu menjejaskan penyingkiran aldehid dan penghasilan glukosa. Biru metilena mengoksidakan semula NADH menjadi NAD, sekali gus memulihkan sebahagian keseimbangan itu. Sifat pemindahan elektron redoks yang sama mendasari kebanyakan kesan selular lain yang dicadangkan untuknya. Prinsip umum tentang cara biru metilena memindahkan elektron wajar difahami secara berasingan daripada penggunaan klinikal khusus ini.

Ketiga, biru metilena merencat enzim amina oksidase yang sebaliknya akan menukarkan kloroetilamina kepada kloroasetaldehid, metabolit yang secara langsung bersifat neurotoksik dan nefrotoksik serta ditemui dalam bentuk bebas dalam plasma pesakit yang menerima ifosfamid. Kloroasetaldehid yang lebih sedikit bermakna kurang kecederaan susulan, termasuk kurang gangguan pengoksidaan asid lemak yang telah ditunjukkan dalam mitokondria yang diasingkan.

Mekanisme ini munasabah dan dihuraikan dengan terperinci melebihi kebiasaan. Munasabah tidak bermakna terbukti, tetapi ia menjelaskan sebab pakar onkologi mengambil serius kes-kes awal tersebut.

Laporan rawatan penyelamat: pantas, tetapi tidak terkawal

Kes yang paling kerap dipetik kekal laporan pada 1995 tentang seorang wanita berusia 68 tahun dengan kanser serviks yang menjadi keliru dan mengalami agitasi selepas menerima ifosfamid sebanyak 5 g bagi setiap meter persegi sepanjang 24 jam. CT beliau normal dan EEG menunjukkan aktiviti yang perlahan secara menyeluruh. Beliau menerima 50 mg biru metilena secara intravena selama lima minit dan dilaporkan sedar serta mampu berkomunikasi dengan jelas dalam masa sepuluh minit. Sepuluh minit jauh lebih pantas daripada perjalanan semula jadi keadaan ini, sebab itulah satu kes ini membawa pengaruh yang begitu besar.

Siri kes kemudian kurang dramatik. Dalam satu siri retrospektif melibatkan 52 pesakit yang menerima ifosfamid, 12 mengalami ensefalopati gred 2 atau lebih teruk, dan lapan daripada mereka menerima biru metilena sebanyak 50 mg secara intravena enam kali sehari. Empat pulih sepenuhnya dalam masa 24 jam, termasuk satu kes teruk yang pulih dalam kira-kira sejam; dua lagi pulih menjelang 48 jam, dan dua menjelang 72 jam. Namun, keempat-empat pesakit yang tidak dirawat juga pulih dalam masa 48 jam, seperti yang dilaporkan sendiri oleh penulis. Satu siri pediatrik melibatkan 15 kes mendapati manfaat yang dapat ditunjukkan hanya pada seorang daripada lima kanak-kanak yang dirawat. Dua kes dewasa yang diterbitkan pada 2018 dan dirawat dengan 50 mg setiap empat jam hanya mula menunjukkan pemulihan selepas 12 hingga 16 jam dan kembali ke keadaan asal selepas dua hingga tiga hari, tempoh yang tidak dapat dibezakan daripada pemulihan dengan penjagaan sokongan.

Satu ulasan literatur pada 2020 menghitung 38 pesakit yang menerima biru metilena dalam laporan yang diterbitkan, dengan kira-kira tiga perempat dilaporkan memberikan respons yang baik. Angka itu kedengaran meyakinkan sehinggalah kita mengingati bahawa pemulihan pantas lebih cenderung dilaporkan, manakala pemulihan lambat selalunya tidak. Bias penerbitan menjadikan himpunan laporan kes kelihatan lebih baik daripada keadaan sebenar.

Jadual bukti: bezakan reka bentuk kajian

Jadual di bawah ialah teras ulasan ini. Laporan kes hanya boleh memberikan petunjuk; siri kes tanpa kumpulan kawalan hanya boleh menghuraikan; dan bagi soalan ini, tiada percubaan keberkesanan rawak.

Tahap bukti	Kajian	Reka bentuk dan pesakit	Rejimen biru metilena	Hasil
Laporan kes	Kupfer et al., Lancet 1994	Kes rawatan indeks serta satu kes profilaksis; penemuan biokimia dengan corak menyerupai asiduria glutarik	Rawatan 50 mg IV; profilaksis oral	Pemulihan pantas dilaporkan; pesakit kedua tidak mengalami episod berulang apabila ubat diberikan semula
Laporan kes	Zulian et al., N Engl J Med 1995	Wanita berusia 68 tahun, kanser serviks, kekeliruan selepas ifosfamid 5 g/m2 sepanjang 24 h	50 mg IV selama 5 min, larutan 1 peratus	Sedar dan mampu berkomunikasi dengan jelas dalam masa 10 min
Siri kes, retrospektif dengan perbandingan pesakit tanpa rawatan	Pelgrims et al., Br J Cancer 2000	52 pesakit yang menerima ifosfamid; 12 dengan ensefalopati gred 2 atau lebih teruk; 8 dirawat, 4 tidak	Rawatan 50 mg IV enam kali sehari; profilaksis 50 mg empat kali sehari pada 3 pesakit	Dirawat: 4 daripada 8 pulih dalam masa 24 h, semuanya dalam masa 72 h. Tidak dirawat: kesemua 4 pulih dalam masa 48 h
Siri kes	Turner et al., Clin Oncol 2003	4 kes akut, 2 kemudian diberikan profilaksis	Lazimnya 50 mg secara oral tiga kali sehari	Pemulihan ketara dalam masa 24 h dilaporkan; episod lebih ringan apabila ubat diberikan semula dengan profilaksis
Siri kes, pediatrik	Dufour et al., Arch Pediatr 2006	15 kes ensefalopati pediatrik	Rawatan 50 mg IV setiap 4 h; profilaksis setiap 6 h	Manfaat dinilai wujud pada 1 daripada 5 yang dirawat; 2 daripada 2 kes profilaksis tidak mengalami episod berulang
Kajian farmakokinetik, tanpa kumpulan kawalan keberkesanan	Aeschlimann et al., Drug Metab Dispos 1998	9 pesakit kanser paru-paru yang menerima ifosfamid, mesna, etoposida	50 mg secara oral tiga kali sehari bermula pada petang sebelum kemoterapi	Diterima baik; tiada perubahan bermakna pada pengaktifan ifosfamid; perlindungan saraf didakwa tetapi tanpa kawalan
Retrospektif, berfokus pada profilaksis	Sweiss et al., Drug Safety 2008	19 pesakit yang menerima ifosfamid dos tinggi; 8 dengan ensefalopati; 5 diberikan semula ubat dengan profilaksis	Biru metilena profilaktik, rejimen berbeza-beza	Kesemua 5 pesakit yang diberikan semula ubat dengan profilaksis mengalami ensefalopati lagi
Perbandingan kitaran retrospektif	Richards et al., J Oncol Pharm Pract 2011	166 kitaran dengan profilaksis biru metilena, tiamina atau albumin berbanding tanpa profilaksis	Profilaksis yang berbeza-beza	Ensefalopati dalam 21.1 peratus kitaran dengan profilaksis berbanding 8.4 peratus tanpa profilaksis; kemungkinan terdapat pengeliruan akibat indikasi rawatan
Siri retrospektif	Siri pediatrik dan dewasa muda MD Anderson, 2025	24 pesakit ensefalopati; 20 menerima biru metilena	Paling kerap 50 mg IV setiap 6 h, median 5 dos	19 daripada 20 pulih sepanjang 24 hingga 120 h tanpa perbandingan pesakit yang tidak dirawat; 3 daripada 5 yang diberikan semula ubat dengan profilaksis mengalami episod berulang

Apabila lajur hasil dibaca dari atas ke bawah, coraknya konsisten: anekdot awal yang dramatik, kemudian hasil yang semakin lambat dan lebih bercampur-campur apabila saiz sampel bertambah dan perbandingan tersedia. Itulah ciri intervensi yang kesan sebenarnya, jika ada, adalah sederhana.

Bukti profilaksis tidak kukuh

Dakwaan pencegahan perlu dinilai secara berasingan kerana ia mempengaruhi amalan preskripsi sebenar. Selepas pengalaman awal di Bern dengan ifosfamid oral bersama 50 mg tiga kali sehari dan tiada neurotoksisiti diperhatikan, beberapa pusat mencuba profilaksis biru metilena apabila ifosfamid diberikan semula. Hasilnya tidak konsisten. Sesetengah pesakit yang diberikan semula ubat mengalami episod yang lebih ringan atau tiada episod langsung; dalam siri lain, semua pesakit yang diberikan semula ubat dengan profilaksis masih mengalami ensefalopati. Satu perbandingan retrospektif pula mendapati lebih banyak ensefalopati dalam kitaran dengan profilaksis berbanding tanpa profilaksis, hampir pasti kerana pesakit berisiko paling tinggi dipilih untuk menerima profilaksis.

Penulis garis panduan telah mengambil perhatian terhadap perkara ini. Garis panduan neurotoksisiti bersama daripada persatuan onkologi dan neurologi Eropah menyimpulkan bahawa tiada percubaan terkawal, dan biru metilena tidak dapat disyorkan untuk pencegahan atau rawatan berdasarkan bukti semasa. Maklumat preskripsi dan sesetengah protokol institusi mengambil pendirian yang lebih terbuka, dengan menyatakan bahawa penggunaannya boleh dipertimbangkan untuk ensefalopati sederhana atau teruk. Kedua-dua pendirian menghuraikan data yang sama; perbezaannya hanya pada sejauh mana anekdot patut diberi pertimbangan apabila tiada pilihan yang lebih baik.

Konteks rawatan pakar yang perlu diketahui oleh bukan pakar onkologi

Tiga perkara praktikal menjadi asas setiap keputusan di sisi katil pesakit. Pertama, penggunaan biru metilena di sini adalah di luar indikasi yang diluluskan, diberikan secara intravena di hospital, lazimnya 50 mg setiap empat hingga lapan jam sehingga gejala pulih. Ia bukan rawatan kendiri di rumah dan artikel ini bukan panduan dos.

Kedua, biru metilena ialah perencat monoamina oksidase A dengan amaran berkotak tentang sindrom serotonin apabila digabungkan dengan antidepresan serotonergik dan opioid tertentu. Sindrom serotonin juga telah dilaporkan secara khusus semasa rawatan ensefalopati ifosfamid. Penggunaannya turut dikontraindikasikan dalam kekurangan glukosa-6-fosfat dehidrogenase kerana risiko hemolisis. Profil keselamatan dan interaksi serta soalan yang lebih luas tentang sama ada penggunaan biru metilena selamat bagi seseorang pesakit perlu dipertimbangkan dalam keputusan sebelum sebarang vial biru dibuka.

Ketiga, menghentikan ifosfamid, memberikan hidrasi, membetulkan ketidakseimbangan elektrolit dan menyemak ubat lain yang diberikan serentak, serta menolak punca kekeliruan yang lain kekal sebagai asas rawatan. Jika biru metilena digunakan, ia ditambah kepada asas tersebut, bukan menggantikannya. Mempelajari cara membaca kajian biru metilena membantu dalam hal ini: tanyakan sama ada laporan itu mempunyai kumpulan kawalan, bagaimana ensefalopati digredkan, perkara lain yang berubah pada masa yang sama, dan sama ada tempoh pemulihan berbeza daripada perjalanan semula jadi satu hingga tiga hari yang diketahui.

Kesimpulan

Penggunaan biru metilena untuk ensefalopati ifosfamid berasaskan mekanisme mitokondria yang koheren, beberapa anekdot rawatan penyelamat dengan pemulihan pantas yang benar-benar mengagumkan, dan himpunan siri kes yang lebih besar dengan pesakit yang dirawat serta tidak dirawat pulih dalam tempoh yang serupa. Sebagai terapi penyelamat untuk ensefalopati teruk atau berpanjangan, sesetengah pakar onkologi menganggapnya munasabah memandangkan kekurangan pilihan lain. Sebagai profilaksis rutin, bukti tidak menyokongnya. Sesiapa yang berdepan dengan persoalan ini, sama ada pesakit, penjaga atau klinisian, perlu menganggapnya sebagai pertimbangan pakar bagi pesakit dalam yang dibuat mengikut setiap kes, dan melihat pemulihan pantas sebagai hipotesis, bukannya bukti.