Сэтгэл гутрал, түгшүүрт метилен хөх хэрэглэх нь: туршилт, хязгаарлалт, харилцан үйлчлэлийн эрсдэл

Метилен хөхийг 1890-ээд оноос сэтгэцийн эмгэгтэй өвчтөнүүдэд хэрэглэж, 1980-аад оноос хяналттай туршилтаар шалгаж, тун–хариу урвалын ер бусын тодорхой муруй гаргадаг амьтны загваруудад судалж ирсэн. «Метилен хөх сэтгэл гутрал» гэж хайсан уншигч эдгээр гурван төрлийн нотолгоог хооронд нь ялгах тэмдэглэгээгүйгээр хольж танилцуулсныг олж хардаг.

Эдгээрийг ялгах нь чухал. Сэтгэл хөдлөлд үзүүлэх нөлөөний талаарх хүн дээрх хяналттай нотолгоо бүхэлдээ хоёр туршилт, лабораторийн нэг өртүүлэх туршилтаас бүрдэх бөгөөд бүртгэлтэй хоёр туршилт хоёулаа арав гаруй жилийн өмнө дууссан. Энэ нийтлэлд тус бүрээс юу тогтоосныг авч үзнэ. Метилен хөхийг сэтгэл хөдлөлийн эмгэгийн эмчилгээ болгон зөвлөхгүй.

Будагч бодис яагаад сэтгэл хөдлөлийн судалгаанд орсон бэ

Метилен хөх нь эм болгон хэрэглэсэн анхны бүрэн нийлэг нэгдэл байв. MAO-A гэж товчилдог моноамин оксидаза A нь серотониныг задалдаг бөгөөд түүнийг хориглодог эмүүдийг сэтгэл гутралын эмчилгээнд нэгэнт ашигладаг. Рамсай, Данфорд, Гиллман нар хүний цэвэршүүлсэн MAO-A-д үзүүлэх нөлөөг хэмжиж, хориглох тогтмол нь ойролцоогоор 27 наномоляр, хориглолт нь эргэх боломжтой гэж мэдээлсэн. MAO-B-д үүнээс тавь гаруй дахин өндөр концентраци шаардлагатай байв. Энэ молекул азотын ислийн синтаза болон гуанилат циклазыг мөн хориглодог. Тиймээс Делпорт болон хамтрагчдын 2017 оны тоймд сэтгэл гутралын эсрэг үйлдлийг нэг рецепторын үр дүн бус, олон байнд чиглэсэн үйлдэл гэж үзсэн.

Энэ нь амьтны судалгаанууд яагаад найдвар төрүүлэхийн зэрэгцээ хачирхалтай байдгийг тайлбарлана. Харханд хийсэн албадан сэлүүлэх сорилд метилен хөх зөвхөн тодорхой тунгийн хүрээнд сэтгэл гутралын эсрэг эмтэй төстэй зан үйлийн өөрчлөлт үүсгэдэг: Эроглу, Чаглаян нар 15–30 mg/kg тунгаар нөлөө илэрч, 60 mg/kg тунгаар илрээгүйг тогтоосон бөгөөд түгшүүр бууруулах зан үйлийн өөрчлөлтөд мөн адил урвуу U хэлбэрийн хамаарал ажиглагдсан. Тархины усан сувгийн орчмын саарал бодисын нуруу талын хэсэгт бичил тарилга хийхэд 30 наномоль тунгаар нөлөө илэрч, тэр хүрээнээс гадуур илрээгүй. Үүнийг гормезис гэдэг бөгөөд ийм хэлбэртэй муруйгаас өндөр тунгийн нөлөөг шууд таамаглаж болохгүй.

1980-аад оны туршилтууд ба плацебо биш байсан байж болох тун

Нэйлор болон хамтрагчид хоёр туйлт эмгэгтэй 31 өвчтөнд литийн хэрэглээг үргэлжлүүлэхийн зэрэгцээ өдөрт 300 mg ба өдөрт 15 mg тунг харьцуулсан хоёр жилийн давхар нууцлалтай, солбицсон туршилт хийсэн. Арван долоон хүн туршилтыг дуусгасан бөгөөд өндөр тунгийн үед сэтгэл гутралын хүндийн зэрэг статистикийн хувьд мэдэгдэхүйц бага байв.

Энэ загварт дахин давтагддаг тул ойлгох хэрэгтэй нэг асуудал бий. Өдөрт арван таван миллиграммыг идэвхгүй гэж таамаглан «плацебо» бүлгийн тунгаар сонгосон. Гэвч зохиогчид дараа нь «нууцлалын талаар эргэлзэж, өдөрт 15 mg метилен хөхийг плацебо гэж үзэж болох эсэх нь тодорхойгүй» байснаа тэмдэглэсэн. Метилен хөх шээсийг хөх-ногоон өнгөтэй болгодог учраас солбицсон туршилтын бүх өвчтөн хоёр үеийн турш харагдахуйц нөлөөтэй будагч бодис хэрэглэж байв. Хэрэв бага тун идэвхгүй байгаагүй бол энэ туршилт хоёр идэвхтэй тунг харьцуулсан гэсэн үг.

Үүнээс богино туршилтад хүнд хэлбэрийн сэтгэл гутралтай 35 өвчтөнд өдөрт 15 mg тунг жинхэнэ плацеботой гурван долоо хоногийн турш харьцуулж, метилен хөх хэрэглэсэн үед статистикийн хувьд мэдэгдэхүйц илүү сайжрал илэрснийг тогтоосон. Гурван долоо хоног, гучин таван өвчтөнөөс гарсан үр дүн бодит дохио боловч бага хэмжээнийх юм.

Хоёр туйлт эмгэгийн солбицсон туршилт: хүн дээрх хамгийн хүчтэй нотолгоо

Хамгийн их мэдээлэл өгсөн туршилт бол NCT00214877 дугаараар бүртгэгдсэн, Алда болон хамтрагчдын 2017 оны судалгаа юм. I эсвэл II хэлбэрийн хоёр туйлт эмгэгтэй гучин долоон оролцогч бүгд сэтгэл хөдлөл тогтворжуулах үндсэн эмээр ламотригин хэрэглэж байсан бөгөөд ихэнх нь хөнгөн эсвэл дунд зэргийн үлдэгдэл шинж тэмдэгтэй байв. Туршилт нь давхар нууцлалтай, солбицсон загвартай: өдөрт 15 mg тунг гурван сар, өдөрт 195 mg тунг гурван сар хэрэглүүлж, дарааллыг санамсаргүй тогтоосон. Бага тунг харьцуулах нөхцөл болгон сонгосон шалтгаанаа зохиогчид тодорхой тайлбарласан: «Метилен хөх шээсний өнгийг өөрчилдөг тул уламжлалт плацебо ашиглах боломжгүй байсан учраас бид энэ загварыг сонгосон.»

Туршилтыг дуусгасан 27 өвчтөний шинжилгээнд:

• Өндөр тунгийн үед сэтгэл гутрал илүү сайжирсан. Нөлөөллийн хэмжээ нь Хамильтоны сэтгэл гутралын үнэлгээний хуваариар 0.71 (95% CI 0.15–1.25, P = 0.034), Монтгомери–Осбергийн сэтгэл гутралын үнэлгээний хуваариар 0.80 (95% CI 0.27–1.30, P = 0.020) байв.
• Өндөр тунгийн үед түгшүүр илүү сайжирсан бөгөөд Хамильтоны түгшүүрийн үнэлгээний хуваариар нөлөөллийн хэмжээ 0.79 (95% CI 0.22–1.33, P = 0.028) байв. Нөлөө нь сэтгэцийн түгшүүрийн үзүүлэлтүүдэд илэрсэн; бие махбодын түгшүүр зөвхөн анх хуваарилсан бүлгээр нь шинжилсэн дүнгээр статистикийн ач холбогдолд хүрсэн.
• Манийн шинж тэмдэг бага, тогтвортой хэвээр байсан бөгөөд гипомани эсвэл мани руу шилжээгүй.
• Үгэн мэдээлэл сурах, гүйцэтгэх үйл ажиллагаа, эргэн санах ой зэрэг зургаан даалгаврын алинд ч танин мэдэхүй өөрчлөгдөөгүй.

37 оролцогчийн арав нь туршилтаас гарсан: нэг нь шээс хөх болсноос, нэг нь түгшүүр нэмэгдсэнээс, нэг нь эмнэлзүйн байдал дордсоны дараа гарсан. Гаж нөлөө нь түр зуурын, хөнгөн байсан бөгөөд голчлон шээсний зам хорсох, суулгах, дотор муухайрах, толгой өвдөх байдлаар илэрсэн. 20–27 оролцогч туршилтын турш сэтгэл гутралын эсрэг эсвэл сэтгэцийн эмгэгийн эсрэг эм хэрэглэж байсан бөгөөд серотонины хордлого бүртгэгдээгүй.

Судалгаанд хамрагдсан хүмүүс хүнд хэлбэрийн сэтгэл гутралтай байгаагүй. Суурь оноо нь дээд тал нь 60 хүрдэг Монтгомери–Осбергийн хуваариар 12.7, 17 үзүүлэлттэй Хамильтоны хуваариар 7.6 байв: эдгээр нь сэтгэл гутралын томоохон эмгэг бус, байдал нь тогтворжсон өвчтөнүүдийн үлдэгдэл шинж тэмдэг юм. Хараат бус 2021 оны намжмал үеийн хоёр туйлт эмгэгийн түгшүүрийн эмчилгээний системчилсэн тойм энэ туршилтыг авч үзсэн арван санамсаргүй хуваарилалттай туршилтаас түгшүүрт эерэг үр дүн үзүүлсэн эмийн хоёрхон судалгааны нэг гэж тооцсон. Мөн туршилтаас гарах хувь өндөр, гаж нөлөө анзаарагдахуйц байсан нь нууцлалыг алдагдуулсан байж болохыг тэмдэглэсэн.

Хүн дээрх түгшүүрийн цорын ганц хяналттай туршилт

Метилен хөх ба түгшүүрийн талаарх хүн дээрх анхны хяналттай туршилт нь эмчилгээний туршилт бус, ой тогтоолтыг бэхжүүлэх туршилт байв. Телч болон хамтрагчид битүү орчноос илэрхий айдаг насанд хүрэгчдийг элсүүлж, тус бүрээр нь битүү тасалгаанд таван минутын өртүүлэх туршилтыг зургаан удаа хийлгэсэн. Үүний дараа шууд, зөвхөн дараа нь, давхар нууцлалтайгаар 260 mg метилен хөх эсвэл плацебо өгсөн. Нэг сарын дараа өөр тасалгаанд дахин сорьж, айдас эргэн ирсэн эсэхийг хэмжсэн.

Үр дүн нь бүлгийг хоёр хуваасан. Өртүүлэх уулзалтаа бага айдастай дуусгасан оролцогчид метилен хөх хэрэглэсэн үед тэр сайжралаа хавьгүй сайн хадгалсан бол айдастай хэвээр дуусгасан хүмүүс плацебо хэрэглэснээс дор үр дүнтэй байв. Эм нь тухайн үед юу сурсныг улам хүчтэй болгож байгаа мэт харагддаг тул айдсыг бэхжүүлсэн уулзалт илүү их айдас үүсгэсэн. Харин нөхцөл байдлын ой тогтоолт аль ч тохиолдолд сайжирсан нь эм тархинд хүрснийг баталж байна. Ижил тунг ижил протоколоор хэрэглэсэн ч нэг хувьсагчаас шалтгаалан эсрэг үр дүн гарсан. Үүнийг өртүүлэх уулзалтын чанар яагаад энэ үр дүнг шийддэг тухай нийтлэлд авч үзсэн.

PTSD-ийн туршилт ба хараат бус дүгнэлт

Үүний дараах илүү том судалгаа нь NCT01188694 дугаараар бүртгэгдсэн, Зёллнер болон хамтрагчдын архаг PTSD-ийн санамсаргүй хуваарилалттай туршилт байв. Гэмтлийн дараах стрессийн эмгэгтэй (PTSD) дөчин хоёр өвчтөнд өдөр бүр таван удаа төсөөллөөр өртүүлэх эмчилгээ хийсний дараа 260 mg метилен хөх өгөх, ижил хуваарийн дараа плацебо өгөх, эсвэл хүлээлгийн жагсаалтад байлгаад дараа нь стандарт удаан хугацааны өртүүлэх эмчилгээ хийх хувилбаруудыг хэрэглэсэн.

Үндсэн үр дүнгийн үзүүлэлт болох хараат бус үнэлэгчийн оноолсон PTSD-ийн шинж тэмдгийн хуваариар метилен хөх плацебогоос ялгараагүй. Бүртгэлд нийтэлсэн үр дүнд эмчилгээний дараах оноо метилен хөхийн бүлэгт 17.10, плацебо бүлэгт 14.67 байсан бөгөөд хоёулаа суурь үеийн ойролцоогоор 32 онооноос сайжирсан. Ялгаа нь плацебогийн талд байв.

Хоёр хоёрдогч үр дүн эсрэг чиглэлтэй гарсан. Метилен хөх хэрэглэсэн бүлэгт эмчилгээнд хариу өгсөн гэж үнэлэгдсэн өвчтөн олон байсан бөгөөд нэг нэмэлт өвчтөнд үр дүн гаргахын тулд эмчлэх шаардлагатай хүний тоо 7.5 байв. Амьдралын чанар 0.58 нөлөөллийн хэмжээтэйгээр сайжирсан. Ашиг тус нь гэмтэлтэй холбоотой итгэл үнэмшлийн өөрчлөлтөөс бус, ажлын ой санамжийн багтаамжаас хамаарч байв.

Дараа нь 2023 оны гэмтэлд чиглэсэн сэтгэл засал дахь ой тогтоолтыг эмээр өөрчлөх аргын системчилсэн тойм метилен хөхийг PTSD-ийн шинж тэмдгийг бууруулахад статистикийн хувьд мэдэгдэхүйц нөлөө үзүүлээгүй бодисуудын бүлэгт оруулсан. Одоогийн хараат бус дүгнэлт ийм байна: үр нөлөөгүйг нь батлаагүй, үр нөлөөтэйг нь ч тогтоогоогүй, судалгааны протоколоос гадуур хэрэглэхэд хангалттай хүчтэй нотолгоо байхгүй.

Судалгаанд хамрагдсан бүлгүүдийг юу ялгадаг вэ

Сүүлийн баганыг хураангуйтай бус, хоёр дахь баганатай нь тулгаж уншаарай.

Эдгээр туршилтын аль нь ч метилен хөхийг сэтгэл гутралын томоохон эмгэгийн дан эмчилгээ болгон шалгаагүй. ClinicalTrials.gov-д 2003, 2009 онд бүртгэгдсэн дээрх хоёроос хойш сэтгэл гутралын эсвэл түгшүүрийн эмгэгийн шинэ оролцоот судалгаа бүртгэгдээгүй байна. Метилен хөхийг үр нөлөө нь батлагдсан сэтгэл гутралын эсрэг эм гэж тодорхойлж буй хүн үнэндээ боломжтой механизм, эерэг үр дүнтэй нэг жижиг туршилтад тулгуурласан таамаглалыг тайлбарлаж байгаа юм. Аль ч туршилтад мани руу шилжилт бүртгэгдээгүй.

Харилцан үйлчлэлийн эрсдэл нь болгоомжлох шалтгаан юм

Метилен хөх MAO-A-г хориглодог. Энэ нь сэтгэл хөдлөлийн хувьд сонирхол татах шалтгаан нь бөгөөд сэтгэл гутралын эсрэг ихэнх эм зэрэг серотонины үйл ажиллагаанд нөлөөлдөг бусад эмтэй хамт хэрэглэхэд аюултай болгодог шалтгаан нь ч мөн юм. Эргэн шимэгдэлтийг хориглогч эм дээр MAO хориглогч нэмэхэд серотонины идэвхжил хоёр өөр замаар нэмэгддэг бөгөөд энэ хослол заримдаа үхэлд хүргэдэг серотонины хордлого үүсгэж болно.

Судсаар хэрэглэх бүтээгдэхүүн энэ талаар хүрээтэй онцгой анхааруулгатай. FDA 2011 онд уг харилцан үйлчлэлийн талаар анхааруулж, дараа нь анхааруулгынхаа гол чиглэлийг судсаар хэрэглэх хэлбэр болон сэтгэл гутралын эсрэг тодорхой эмүүдэд төвлөрүүлсэн. Метилен хөх мөн шээсний замын өвдөлт намдаах зарим бүтээгдэхүүний найрлагад ордог. Ийм замаар серотонины үйл ажиллагаанд нөлөөлдөг хэд хэдэн эм хэрэглэж байсан өвчтөнд амаар хэрэглэсний дараах дор хаяж нэг тохиолдол гарсан. Эмийн харилцан үйлчлэлийн гарын авлага эрсдэлийг эмийн бүлэг болон хэрэглэх замаар нь тайлбарладаг.

Сэтгэл хөдлөлийн хоёр туршилтын аль нь ч энэ болгоомжлолыг няцаахгүй, гэхдээ аль нь ч асуудлыг эцэслэн шийдээгүй. Хоёуланд нь ихэвчлэн сэтгэцийн бусад эм давхар хэрэглэж байсан өвчтөнүүд оролцсон бөгөөд серотонины хордлого бүртгэгдээгүй. Энэ нь оролцогч хасах шалгууртай, хяналттай жижиг туршилтуудын хүрээнд тайвшруулах мэдээлэл болохоос эмийг өөрийн шийдвэрээр хослуулан хэрэглэх аюулгүй байдлын баталгаа биш. Серотонины хордлого нь тайван бус болох эсвэл будилах, халуурах эсвэл их хөлрөх, зүрх хурдан цохилох, чичрэх, булчин хөших, өөрийн эрхгүй татвалзах шинжээр илэрдэг бөгөөд гэртээ үнэлэх ёстой байдал биш.

Бүтээгдэхүүний зэрэглэл үүнд ямар хамаатай вэ

Ижил шошготой хоёр саванд агуулагдах бусад бодис нь өөр байж болно. Худалдан авагчийн шалгаж болох зүйл бол USP монографын шаардлагад нийцэж байгаа эсэх юм. Шаардлага хангахгүй бүтээгдэхүүн нь нэхмэлийн зориулалтын материал байх магадлалтай бөгөөд Azure B, азур C зэрэг органик хольц, үлдэгдэл уусгагч, хүнд металлыг эмийн чанарын шаардлагаар хязгаарладаг хэмжээнээс өндөр түвшинд агуулж болно.

«Хөндлөнгийн лабораториор шинжлүүлсэн» гэх хэллэг хэрэглэдэг ихэнх борлуулагч зөвхөн хүнд металлыг шинжилж, тэр ганц багц шинжилгээг бүх шаардлагыг хангасан мэтээр танилцуулдаг. Blupreme нь таних үзүүлэлт, цэвэршилт, органик хольц, үлдэгдэл уусгагч, элементийн хольц, шатаалтын үлдэгдэл, бичил биетний зөвшөөрөгдөх хэмжээ, бактерийн эндотоксин зэрэг USP-ийн бүх шаардлагыг шинжилж, багц бүрийн шинжилгээний гэрчилгээг нийтэлдэг. Гэрчилгээг зөв унших гэдэг нь тэнцсэн тэмдэг хайхаас илүүтэй багцын дугаар, лаборатори, аргачлал, хязгаарыг шалгахыг хэлнэ.

Шударга эцсийн дүгнэлт

Хоёр туйлт эмгэгийн туршилт нь хүн дээрх хамгийн хүчтэй нотолгоо бөгөөд байдал нь тогтворжсон, хөнгөн шинж тэмдэгтэй хүмүүсийн үлдэгдэл шинж тэмдэгт нэмэлт эмчилгээний дунд зэргийн нөлөө үзүүлснийг харуулдаг. Хүнд хэлбэрийн сэтгэл гутралын туршилт гурван долоо хоног үргэлжилж, гучин таван өвчтөн хамрагдсан. Битүү орчноос айх айдсын туршилт ой тогтоолтын бэхжилтэд хоёр чиглэлийн аль алинд үйлчилж болох бодит нөлөө байгааг харуулсан. PTSD-ийн туршилтад үндсэн үр дүнгийн үзүүлэлтээр өмнөх үр дүн давтагдаагүй. Түүнээс хойш шинэ туршилт хийгдээгүй.

Найдвар төрүүлсэн механизм эмчилгээ болохоосоо өмнө ийм харагддаг. Мөн нэгдлийг үр дүнд нь бус, механизмынх нь хүчээр борлуулж байгаа үед ч ийм харагддаг. Хэрэв та жороор олгосон сэтгэл гутралын эсрэг эм, MAO хориглогч, опиоид эсвэл серотонины үйл ажиллагаанд нөлөөлдөг өөр эм хэрэглэдэг бол тэр жагсаалтыг тунгийн тухай ямар ч асуултаас өмнө, ярилцлагын эхэнд авч үзэх ёстой. Судалгааны бүрэн сан эдгээр мэдэгдлийн үндэс болсон туршилт, туршилтын судалгаануудыг индексжүүлсэн. Эхлээд гаж нөлөө ба эсрэг заалтын тойм, хүн дээрх судалгаа юуг дэмжиж байгааг авч үзсэн тойм-ыг уншаарай. Хэрэв таны онош хоёр туйлт эмгэг бол тус эмгэгийн талаарх нотолгоог тусгайлан авч үзсэн нийтлэл-ийг уншаарай. Туршилтын шинжтэй эм хэрэглэхийн тулд жороор олгосон эмээ бүү зогсоо.