മെത്തിലീൻ ബ്ലൂവിന്റെ ചരിത്രം: ചായത്തിൽ നിന്ന് മരുന്നിലേക്കും ഗവേഷണത്തിലേക്കും

മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ഒരു ഫാർമസിയിലെത്തുന്നതിന് മുമ്പേ ഒരു രോഗിയിലേക്കെത്തിയിരുന്നു.

മലേറിയയിൽ ഈ ചായം ഉപയോഗിച്ചതിനെക്കുറിച്ച് Paul Guttmann-നും Paul Ehrlich-നും ചേർന്ന് 1891-ൽ പ്രസിദ്ധീകരിച്ച റിപ്പോർട്ടിൽ രണ്ട് താപനില ചാർട്ടുകളുണ്ട്. രണ്ടാമത്തേത് 13 July മുതൽ 5 August വരെ നീളുന്നു; ഓരോ ദിവസവും നൽകിയ ചികിത്സ ചാർട്ടിന്റെ അരികിൽ രേഖപ്പെടുത്തിയിട്ടുണ്ട്. 18, 19 July ദിവസങ്ങളിലെ കുറിപ്പുകളിൽ "1 × 0,05 Methylenblau" എന്നാണ് എഴുതിയിരിക്കുന്നത്. തുടർന്നുള്ള ദിവസങ്ങളിൽ അതേ അളവിലുള്ള അഞ്ച്, ഏഴ് ഡോസുകൾ രേഖപ്പെടുത്തിയിട്ടുണ്ട്; 22 July ആയപ്പോഴേക്കും ചെറിയ അളവിലുള്ള quinine-ും രേഖയിൽ ചേർന്നിട്ടുണ്ട്. ചാർട്ടിന്റെ ആദ്യ പകുതിയിൽ 37 °C മുതൽ 39.5 °C വരെ ഉയർന്നിറങ്ങുന്ന പനി രേഖ, ചായം നൽകിത്തുടങ്ങിയതിന് ശേഷം സമതലമാകുകയും ശേഷിക്കുന്ന മൂന്ന് ആഴ്ചകളിൽ ഏകദേശം 36 °C മുതൽ 37.5 °C വരെ തുടരുകയും ചെയ്യുന്നു.

ആ റിപ്പോർട്ടിൽ വീട്ടുജോലിക്കാരനും നാവികനും എന്നാണ് വിവരിച്ചിരിക്കുന്ന രണ്ട് രോഗികളിൽ ഒരാളായിരുന്നു ഈ രോഗി. അവർക്ക് നൽകിയ സംയുക്തം അതിന് മുമ്പ് പതിനഞ്ച് വർഷമായി വാണിജ്യ വസ്ത്രചായമായിരുന്നു; ഒരു പ്രത്യേക ജീവിയെ ലക്ഷ്യമിട്ട് പൂർണമായും സിന്തറ്റിക് ആയ ഒരു മരുന്ന് ഉപയോഗിച്ച് ചികിത്സ ലഭിച്ചതായി രേഖപ്പെടുത്തിയ ആദ്യകാല ആളുകളിൽ ഇവർ രണ്ടുപേരും ഉൾപ്പെടുന്നു.

ആദ്യം വന്നത് ചായമാണ്

വാണിജ്യവിജയം നേടിയ ആദ്യത്തെ സിന്തറ്റിക് ചായം William Henry Perkin 1856-ൽ സൃഷ്ടിച്ചു. Perkin-ന് പതിനെട്ട് വയസ്സായിരുന്നു; Easter അവധിക്കാലത്ത് വീട്ടിലെ ലബോറട്ടറിയിൽ quinine സംശ്ലേഷിപ്പിക്കാൻ ശ്രമിക്കുകയായിരുന്നു. പകരം ഒരു കറുത്ത അവശിഷ്ടമാണ് ലഭിച്ചത്. അത് ദ്രവീകരിച്ചപ്പോൾ പാറ്റിൽ അതിവിശദമായി പതിഞ്ഞുനിൽക്കുന്ന ഒരു നിറം അദ്ദേഹം കണ്ടെത്തി. 1856 August-ൽ അദ്ദേഹം അതിന് പാറ്റന്റ് നേടി; 1857 അവസാനത്തോടെ London-ലെ ഒരു silk dyeworks-ന് വിതരണം ചെയ്യുന്ന ഫാക്ടറിയും സ്ഥാപിച്ചു.

1875-ൽ Adolf von Baeyer ഒരു ചുവന്ന ചായം സംശ്ലേഷിപ്പിച്ച്, പ്രഭാതം എന്നർത്ഥമുള്ള ഗ്രീക്ക് വാക്കായ Eos-ിൽ നിന്ന് അതിന് eosin എന്ന് പേരിട്ടു. 1876-ൽ, അന്നത്തെ Badische Anilin- und Soda-Fabrik ലബോറട്ടറി ഡയറക്ടറായിരുന്ന Heinrich Caro, Baeyer-നൊപ്പം മെത്തിലീൻ ബ്ലൂയെ പരുത്തിക്കുള്ള aniline-അധിഷ്ഠിത ചായമായി വികസിപ്പിച്ചു. അതിന്റെ രാസഘടന ഏകദേശം ഒൻപത് വർഷങ്ങൾക്ക് ശേഷമാണ് ഉറപ്പിക്കപ്പെട്ടത്.

ആ ഉത്ഭവം ഇന്നും ഈ വസ്തുവിന്റെ പേരിൽ കാണാം. "Methylene blue" എന്നത് രാസവിവരണം അല്ല; ചായങ്ങളുടെ കാറ്റലോഗിൽ നിന്നുള്ള ഒരു വ്യാപാരനാമമാണ്. അത് സൂചിപ്പിക്കുന്ന സംയുക്തം methylthioninium chloride ആണ്; ആരെങ്കിലും ഈ വസ്തു തൂക്കുമ്പോഴും ഒരു specification വായിക്കുമ്പോഴും പേര്, ലവണം, അതിന്റെ hydrates എന്നിവ തമ്മിലുള്ള വ്യത്യാസങ്ങൾ പ്രസക്തമാകുന്നു.

സ്റ്റെയിനിംഗ് ആയിരുന്നു പാലം

ചായ നിർമാണശാലയിൽ നിന്ന് ആശുപത്രിയിലേക്കുള്ള വഴി മൈക്രോസ്കോപ്പിലൂടെയായിരുന്നു; മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ഉണ്ടായതിനു മുമ്പേ അത് ആരംഭിച്ചിരുന്നു. 1865-ൽ picric acid ഉപയോഗിച്ച് രക്തത്തിൽ ഒരു സിന്തറ്റിക് ചായം പ്രയോഗിച്ച ആദ്യ വ്യക്തി Wilhelm Erb ആയിരുന്നു; ചില ചുവന്ന രക്തകോശങ്ങളുടെ ഉള്ളിൽ അദ്ദേഹം വലപോലുള്ള ഒരു മാതൃക കണ്ടു.

Paul Ehrlich-ന്റെ 1878-ലെ ഡോക്ടറൽ തീസിസ് histological staining-നെ വസ്ത്രങ്ങൾക്ക് നിറം നൽകുന്നതുമായി താരതമ്യം ചെയ്ത് രണ്ടും രാസപ്രതികരണങ്ങളാണെന്ന് വാദിച്ചു. Robert Koch-ന്റെ കീഴിൽ tubercle bacillus-നെക്കുറിച്ച് പ്രവർത്തിക്കുമ്പോൾ, അദ്ദേഹം aniline ചായങ്ങളെ acid, basic വിഭാഗങ്ങളായി തിരിക്കുകയും ഓരോ വിഭാഗവും കോശത്തിന്റെ വ്യത്യസ്ത ഭാഗങ്ങൾക്ക് നിറം നൽകുന്നുവെന്ന് സ്ഥാപിക്കുകയും ചെയ്തു. 1880-ൽ അദ്ദേഹം രണ്ടും ചേർത്തു: മുകളിലെ ദ്രാവകം തെളിയുന്നതുവരെ methylene blue-യുടെ saturated solution acid fuchsin-ിലേക്ക് ചേർത്തു. neutralen Farbkörper അഥവാ neutral stain എന്ന് അദ്ദേഹം വിളിച്ച ഫലം ഒരു നിറത്തിന് പകരം മൂന്ന് നിറങ്ങൾ സൃഷ്ടിച്ചു; മുമ്പ് കാണാനാകാത്ത polymorphonuclear കോശങ്ങളിലെ granules വെളിവാക്കി; ആദ്യ leukocyte differential count സാധ്യമാക്കി. ആ granules മിശ്രിതത്തിലെ രണ്ട് ഘടകങ്ങളും സ്വീകരിച്ചതിനാൽ, അവ വഹിക്കുന്ന കോശങ്ങൾക്ക് Ehrlich neutrophil എന്ന പദം രൂപപ്പെടുത്തി.

രണ്ട് വർഷത്തിന് ശേഷം Koch tubercle bacillus കണ്ടെത്താൻ methylene blue ഉപയോഗിച്ചു; 1883-ൽ Ehrlich ആ രീതി മെച്ചപ്പെടുത്തി. 1886-ൽ അദ്ദേഹം മറ്റൊരു തരത്തിലുള്ള നിരീക്ഷണം പ്രസിദ്ധീകരിച്ചു: ജീവിച്ചിരിക്കുന്ന മൃഗങ്ങളിലേക്ക് ചായം കുത്തിവെച്ച് ഓരോ അവയവവും അത് എത്ര ശക്തമായി സ്വീകരിക്കുന്നു എന്ന് താരതമ്യം ചെയ്തു; മസ്തിഷ്കത്തിന്റെയും നാഡീതന്തുക്കളുടെയും നേരെ അതിന് വ്യക്തമായ affinity ഉണ്ടെന്ന് നിഗമനം ചെയ്തു. മുൻവർഷം താൻ നിരീക്ഷിച്ചിരുന്ന ചായത്തിന്റെ oxidation-reduction cycling ആണ് ആ affinity-യ്ക്ക് കാരണമെന്ന് അദ്ദേഹം കരുതി. അതേ cycling കാരണം തന്നെയാണ് methylene blue solution-ലുള്ള oxygen ചെലവായാൽ നിറം നഷ്ടപ്പെടുകയും വായു വീണ്ടും ലഭിക്കുമ്പോൾ നിറം തിരിച്ചുകിട്ടുകയും ചെയ്യുന്നത്. ആ cycling-ന്റെ ഫലങ്ങൾ ആദ്യമായി അളന്ന പരീക്ഷണങ്ങൾ പിന്നീടുള്ള ഒരു ദശാബ്ദത്തിലേതാണ്; അതിന്റെ mechanism ചരിത്രത്തിൽ നിന്ന് വേറിട്ട വിഷയവുമാണ്.

പരാന്നജീവിയും പർപ്പിൾ ന്യൂക്ലിയസും

Alphonse Laveran 1880-ൽ പുതുതായി എടുത്ത, stain ചെയ്യാത്ത രക്തം പരിശോധിച്ചാണ് malaria parasite കണ്ടെത്തിയത്. ഉണങ്ങിയ smear-ൽ അതിനെ സ്ഥിരമായി കാണാൻ ഒരു stain ആവശ്യമായിരുന്നു; അന്നത്തെ stains ചുവപ്പും നീലയും മാത്രമാണ് നൽകിയിരുന്നത്.

1888-ൽ Polish pathologist Czesław Cheçinski acid fuchsin-ന് പകരം eosin ഉപയോഗിച്ച് methylene blue-യും eosin-ഉം ചേർന്ന മിശ്രിതം സൃഷ്ടിച്ചു. അദ്ദേഹത്തിന്റെ രീതിക്ക് പിന്നിലെ കേസ് 30 September 1887-ന് malaria മൂലം മരിച്ച ഒരു സൈനികന്റേതായിരുന്നു. രക്തഫിലിമുകളിൽ Cheçinski നീല നിറത്തിലുള്ള daisy-പോലുള്ള രൂപങ്ങൾ കണ്ടു; ഇന്ന് അവ Plasmodium malariae ആയി തിരിച്ചറിയപ്പെടുന്നു. sickle-ആകൃതിയിലുള്ള രൂപങ്ങളും അദ്ദേഹം കണ്ടു; ഇന്ന് അവ Plasmodium falciparum-ന്റെ gametocytes ആയി തിരിച്ചറിയപ്പെടുന്നു. ആ ഫലം രോഗത്തെക്കുറിച്ചുണ്ടായിരുന്ന രണ്ട് മത്സരാധിഷ്ഠിത വിശദീകരണങ്ങൾ ഒരേസമയം അവസാനിപ്പിച്ചു: miasma theory, കൂടാതെ Edwin Klebs-ന്റെയും Corrado Tommasi-Crudeli-യുടെയും malaria ഒരു bacterium മൂലമാണെന്ന വാദം.

പരാന്നജീവിയെ കാണാനായി. അതിന്റെ nucleus കാണാനായില്ല; അതിനാൽ അതിന്റെ സ്വഭാവം വ്യക്തമല്ലാതെയിരുന്നു. Breslau-യിലെ physician ആയ Ernst Malachowski ആ പ്രശ്നം ആദ്യം യാദൃശ്ചികമായും പിന്നീട് ഉദ്ദേശ്യപൂർവ്വമായും പരിഹരിച്ചു. 1889-ലെ ഒരു preparation-ൽ plasmodial nucleus വ്യത്യസ്തമായി stain ചെയ്തിരിക്കുന്നത് അദ്ദേഹം ശ്രദ്ധിച്ചു; പക്ഷേ അത് വീണ്ടും സൃഷ്ടിക്കാനായില്ല. methylene blue acidify ചെയ്തതുകൊണ്ട് സഹായമായില്ല. borax ഉപയോഗിച്ച് alkaline ആക്കിയപ്പോൾ ഓരോ തവണയും ആ effect ലഭിച്ചു. 15 June 1890-ന് അദ്ദേഹം ഈ സാങ്കേതിക വിദ്യ പൊതുവിൽ പ്രദർശിപ്പിക്കുകയും അതേ വർഷം പ്രസിദ്ധീകരിക്കുകയും ചെയ്തു; കൂടുതൽ വിശദമായ രീതി August 1891-ൽ പ്രസിദ്ധീകരിച്ചു.

Dmitri Romanowsky തന്റെ പതിപ്പ് September 1891-ൽ പ്രസിദ്ധീകരിച്ചു. രണ്ടുമാസത്തിലധികം പഴക്കമുള്ള, അവഗണിക്കപ്പെട്ടും പൂപ്പൽ പിടിച്ചും കിടന്ന methylene blue solution കുപ്പിയിൽ നിന്നാണ് അദ്ദേഹത്തിന് ഏറ്റവും നല്ല ഫലം ലഭിച്ചത്. Malachowski-യുടെ വിവരണം ഉദ്ദേശ്യപൂർവ്വമായി വികസിപ്പിച്ചതും, അദ്ദേഹത്തിന്റെ വാക്കുകളിൽ, എളുപ്പത്തിൽ ആവർത്തിക്കാവുന്നതുമായിരുന്നു; Romanowsky-യുടേത് ഒരിക്കൽ മാത്രം പ്രവർത്തിച്ച ഒരു dead end ആയിരുന്നു. എന്നിട്ടും eponym Romanowsky-ക്കാണ് ലഭിച്ചത്; nucleus ദൃശ്യമാക്കിയ purple നിറം ആരാണ് സൃഷ്ടിച്ചതെന്ന തർക്കം സ്വന്തം രേഖകളുള്ള വേറൊരു കഥയാണ്.

ചിത്രം: Guttmann-ന്റെയും Ehrlich-ന്റെയും 1891-ലെ റിപ്പോർട്ടിലെ രണ്ടാമത്തെ താപനില ചാർട്ട്. മുകളിലെ panel 13 മുതൽ 24 July വരെയും താഴെയുള്ള panel 25 July മുതൽ 5 August വരെയും കാണിക്കുന്നു; അരികിലെ entries നൽകിയ doses-ന്റെ പേരുകൾ രേഖപ്പെടുത്തുന്നു; അവസാന മൂന്ന് ആഴ്ചകളിൽ താപനില സാധാരണ നിലയ്ക്കടുത്തായി തുടരുന്നു. Krafts, Hempelmann, Skórska-Stania എന്നിവർക്ക് വേണ്ടി scan ചെയ്ത റിപ്പോർട്ടിൽ നിന്ന് പുനഃപ്രസിദ്ധീകരിച്ചത്, Parasitology Research 111:1–6 (2012), PMID 22411634.

Ripening യഥാർത്ഥത്തിൽ demethylation ആയിരുന്നു

1890-കളിൽ പങ്കെടുത്തിരുന്ന ആരും methylene blue-യ്ക്ക് "ripening" എന്ത് ചെയ്യുന്നു എന്ന് അറിഞ്ഞിരുന്നില്ല. ഉത്തരം industrial chemistry-യിൽ നിന്നാണ് വന്നത്. Heinrich August Bernthsen 1883-ൽ parent compound ആയ phenothiazine സംശ്ലേഷിപ്പിച്ചു; 1885-ൽ methylene blue ആ കുടുംബത്തിൽ പെടുന്നതാണെന്ന് സ്ഥാപിച്ചു; അതേ കാലഘട്ടത്തിൽ alkaline സാഹചര്യങ്ങൾ ചായത്തിൽ നിന്ന് methyl groups നീക്കം ചെയ്ത് ഇന്ന് azures എന്ന് വിളിക്കുന്ന compounds സൃഷ്ടിക്കുന്നുവെന്നും തെളിയിച്ചു.

Bernard Nocht 1898-ലും 1899-ലും active fraction വേർതിരിച്ചെടുത്തു; അതിനെ Rot aus Methylenblau, methylene blue-യിൽ നിന്നുള്ള ചുവപ്പ്, എന്ന് മാത്രമേ വിളിക്കാനായുള്ളൂ. Michaelis 1901-ൽ അതിനെ azure I ആയി തിരിച്ചറിഞ്ഞു. 1899-ൽ Jenner dye precipitate-ന് solvent ആയി absolute methanol അവതരിപ്പിച്ചു; അതോടെ blood films heat-fix ചെയ്യേണ്ട ആവശ്യം ഇല്ലാതായി. Leishman-വും Reuter-വും ഈ രണ്ട് പുരോഗതികളും കൂട്ടിച്ചേർത്തു; Wright 1902-ൽ ലളിതപ്പെടുത്തിയ ഒരു രീതി പ്രസിദ്ധീകരിച്ചു. 1902-ലേത് തന്നെയായ Giemsa-യുടെ സംഭാവന, യാദൃശ്ചികമായി ripen ചെയ്ത solution-നെ ആശ്രയിക്കുന്നത് നിർത്തി, അറിയപ്പെടുന്ന dyes-ന്റെ അളന്ന quantities പകരം ഉപയോഗിച്ചതായിരുന്നു. പിന്നീട് pure methylene azure എങ്ങനെ നിർമ്മിച്ചുവെന്ന് പ്രസിദ്ധീകരിക്കാൻ അദ്ദേഹം വിസമ്മതിക്കുകയും ആ രീതി Dr. Grübler's laboratory-ക്ക് വിൽക്കുകയും ചെയ്തു; അവർ ഉൽപ്പന്നത്തെ azure I എന്ന പേരിൽ വിപണനം ചെയ്ത് തങ്ങളുടേതു മാത്രമാണ് authentic Giemsa stain എന്ന് അവകാശപ്പെട്ടു.

രണ്ട് world wars യാദൃശ്ചികമായി ശേഷിച്ച ജോലി പൂർത്തിയാക്കി. German dyes ലഭിക്കാതായപ്പോൾ Lillie, Roe, Wilcox എന്നിവർ American substitutes-ൽ പ്രവർത്തിച്ചു; ഏറ്റവും മികച്ച staining ലഭിച്ചത് മൂന്ന് വേർതിരിച്ച ഘടകങ്ങളിൽ നിന്നാണെന്ന് കണ്ടെത്തി: pure methylene blue, അതിന്റെ breakdown product ആയ azure B, കൂടാതെ eosin. ഇന്ന് malaria diagnose ചെയ്യാൻ ഉപയോഗിക്കുന്ന stain-ന്റെ പ്രധാന ഘടകങ്ങളായി ആ മൂന്നും തുടരുന്നു; അതിന്റെ പേര് ഇപ്പോൾ Malachowski, Wright, Giemsa എന്നിവരെ ഒരുമിച്ച് ചേർക്കുന്നു.

ചിത്രം: മനുഷ്യന്റെ ചുവന്ന രക്തകോശങ്ങളിലെ Plasmodium falciparum ring forms, Romanowsky-type method ഉപയോഗിച്ച് stain ചെയ്തത്. ring-ന്റെ ഉള്ളിലെ purple ഘടന chromatin ആണ്; Malachowski-യുടെ borax-treated methylene blue ആണ് അത് ആദ്യമായി ദൃശ്യമാക്കിയത്. Ernst Hempelmann-ന്റെ ചിത്രം, public domain-ലേക്ക് വിട്ടത്.

ഒരു പേര്, പല വസ്തുക്കൾ

ആ ഘടകങ്ങൾ വേർതിരിക്കപ്പെടാൻ എടുത്ത വർഷങ്ങൾ chemistry-നെക്കാൾ ദീർഘമായി നിലനിന്ന ഒരു പ്രശ്നം അവശേഷിപ്പിച്ചു. Ralph Lillie 1969-ൽ biological stains-നെ, "അവയുടെ സൂക്ഷ്മവും കൃത്യത ആവശ്യപ്പെടുന്നതുമായ ഉപയോഗങ്ങൾക്ക് അനുയോജ്യമായ കർശന specifications അനുസരിച്ച് നിർമ്മിക്കുന്നവ" എന്നും textile colouring-നുള്ള non-biological stains-നെ, "കുറച്ച് കർശനതയുള്ള manufacturing standards മാത്രം ആവശ്യമായവ" എന്നും വേർതിരിച്ചു. രണ്ട് തരത്തിലുള്ള ഉൽപ്പന്നങ്ങൾക്കും ഒരേ പേരായിരുന്നു; അവ തമ്മിലുള്ള വ്യത്യാസം ഒരിക്കലും വെറും ഗുണനിലവാരത്തിന്റെ അളവിലുള്ള വ്യത്യാസമായിരുന്നില്ല. പരുത്തിക്കായി എഴുതിയ specification-വും diagnostic reagent-നായി എഴുതിയ specification-വും പരസ്പരം മാറ്റിസ്ഥാപിക്കാനാവില്ല; textile specification അനുസരിച്ച് നിർമ്മിച്ച വസ്തു വിഴുങ്ങാനായി ഉദ്ദേശിച്ചതുമല്ല.

Azure B ആണ് ഇതിന്റെ ഏറ്റവും വ്യക്തമായ ഉദാഹരണം. അത് methylene blue-യുടെ monodemethylated രൂപമാണ്; അതിന് സ്വന്തമായി അളക്കാവുന്ന pharmacological activity ഉണ്ട്; രണ്ടിനെയും വേർതിരിക്കുന്നതിന് മുമ്പ് ഒരു നൂറ്റാണ്ടിലധികം clinical methylene blue preparations-ൽ നിയന്ത്രിക്കപ്പെടാത്ത constituent ആയി അത് ഉണ്ടായിരുന്നു. methylene blue administration-ന് ശേഷം autopsy സമയത്ത് എടുത്ത human tissue-ൽ 5 മുതൽ 14 per cent വരെ മാറ്റമില്ലാത്ത methylene blue-യും 86 മുതൽ 95 per cent വരെ azure B-യും ഉണ്ടായിരുന്നുവെന്ന് ഒരു സംഘം കണ്ടെത്തി. ഒരു preparation-ൽ azure B ഉണ്ടായിരിക്കണമോ, ഉണ്ടെങ്കിൽ ഏത് limit-ൽ എന്നത് specification-നെ സംബന്ധിച്ച ചോദ്യമാണ്; impurity-യും metabolite-ഉം എന്ന നിലയിൽ azure B-യെക്കുറിച്ചുള്ള ഗവേഷണം അതിൽ നിന്ന് തുടരും.

പ്രായോഗിക ഫലം നിർണ്ണയിക്കുന്നതും specification തന്നെയാണ്. വിപണി നൽകുന്ന ഏറ്റവും ഉയർന്ന purity-യിലേക്കുള്ള മാർഗമാണ് USP conformance, കാരണം അത് ഒറ്റ measurement അല്ല, പൂർണ്ണമായി പ്രസിദ്ധീകരിച്ച test standard ആണ്. identity, assay, azure dyes ഉൾപ്പെടെയുള്ള organic impurities, residual solvents, elemental impurities, residue on ignition, microbial limits, bacterial endotoxins എന്നിവ അത് ഉൾക്കൊള്ളുന്നു. ഒരു heavy-metal result മാത്രം റിപ്പോർട്ട് ചെയ്ത് അതിനെ USP compliance എന്ന് വിളിക്കുന്ന certificate ആ പട്ടികയിലെ ഒരു വരി മാത്രമാണ് റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തിരിക്കുന്നത്.

Blupreme അതിന്റെ methylene blue ഒരു pharmaceutical manufacturer-ിൽ നിന്ന് സമാഹരിക്കുകയും പൂർണ്ണ certificate of analysis പ്രസിദ്ധീകരിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു; heavy metals മാത്രം അല്ല, മുഴുവൻ USP specification ആണ് പരിശോധിക്കുന്നത്. certificate of analysis വായിക്കുന്നതിനുള്ള guideയും USP designation എന്താണ് സ്ഥാപിക്കുന്നത്, എന്താണ് സ്ഥാപിക്കാത്തത് എന്നതും രേഖയിലെ വിവരങ്ങൾ അവകാശവാദവുമായി എങ്ങനെ പരിശോധിക്കാമെന്ന് വിശദീകരിക്കുന്നു.

ചരിത്രം എന്തിനെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു, എന്തിനെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നില്ല

ഈ വംശപരമ്പര യാഥാർത്ഥ്യമാണ്; മിക്ക product pages സൂചിപ്പിക്കുന്നതിലും അത് ദീർഘമാണ്. Methylene blue 1891-ൽ malaria ചികിത്സിക്കാൻ ഉപയോഗിച്ചു, 1899-ൽ agitated psychosis-ൽ sedative ആയി റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ടു; അതിന്റെ side chain quinacrine, chloroquine, promethazine, chlorpromazine എന്നിവയിലൂടെ നീളുന്നു. Arthur Leppmann-നൊപ്പം Ehrlich പ്രസിദ്ധീകരിച്ച 1890-ലെ paper neuralgic, rheumatic pain കുറയുന്നതായി വിവരിച്ചു; തുടർന്ന് mental illness-ൽ ചായം പരീക്ഷിക്കാമോ എന്ന് പരിഗണിച്ചെങ്കിലും അങ്ങനെ ചെയ്യാതിരിക്കാൻ തീരുമാനിച്ചു.

ഇവയിൽ ഒന്നും ഒരു modern use സ്ഥാപിക്കുന്നില്ല. 1891-ലെ malaria result രണ്ട് patients-ഉം ഒരു temperature chart-ഉം മാത്രമായിരുന്നു. ഒരു molecule-ുമായി ദീർഘകാല പരിചയം ഉണ്ടെന്നത് അതിനെ പഠിക്കാനുള്ള കാരണമാണ്, സ്വതന്ത്രമായൊരു result അല്ല. ഒരു drug എന്ന നിലയിൽ compound-ന്റെ historyയും malaria-യിലെ modern trialsയും Ehrlich ചോദിച്ചിരുന്നവയിൽ നിന്ന് വ്യത്യസ്തമായ ചോദ്യങ്ങൾക്കാണ് ഉത്തരം നൽകുന്നത്; endpoints അവയുടെ സ്വന്തം മാനദണ്ഡങ്ങളിൽ വായിക്കണം.

രേഖയിൽ ഭൂതകാലത്തേക്കാൾ വർത്തമാനകാലത്തോട് ബന്ധപ്പെട്ട ഒരു വിശദാംശമുണ്ട്. 2000-കളിൽ Burkina Faso-യിൽ researchers methylene blue malaria trials നടത്തിയപ്പോൾ, pharmaceutical-grade material ലഭിക്കാൻ മത്സരിക്കേണ്ടി വന്നതായി അവർ കണ്ടെത്തി; GMP validation ലഭിച്ച ശേഷം raw material-ന്റെ വില ഏകദേശം നൂറിരട്ടിയായി ഉയർന്നതായി റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തു. ഒരു ചായത്തിന് പകരം മറ്റൊന്ന് ഉപയോഗിക്കാമായിരുന്നു. ഒരു drug-ന് അങ്ങനെ കഴിയില്ലായിരുന്നു. 1969-ൽ Lillie വരച്ച വേർതിരിവുതന്നെയാണ് ഇന്ന് ഒരു കുപ്പിക്കുള്ളിൽ എന്താണെന്ന് നിർണ്ണയിക്കുന്നതും.