Метиленско сино за депресија и анксиозност: испитувања, ограничувања и ризик од интеракции

Метиленско сино им се давало на психијатриски пациенти уште од 1890-тите, се тестирало во контролирани испитувања од 1980-тите и се проучувало во животински модели што даваат невообичаено јасни криви на односот доза–одговор. Читател што пребарува „метиленско сино депресија“ ги наоѓа сите три вида докази измешани, без ознаки што ги разграничуваат.

Тоа разграничување е важно. Целокупните контролирани докази кај луѓе за расположението се состојат од две испитувања и еден лабораториски експеримент со изложување, а двете регистрирани испитувања завршиле пред повеќе од една деценија. Оваа статија објаснува што открило секое од нив. Таа не го препорачува метиленското сино како третман за нарушување на расположението.

Зошто една боја завршила во литературата за расположението

Метиленското сино било првото целосно синтетичко соединение употребено како лек. Моноамин оксидаза А, скратено MAO-A, го разградува серотонинот, а лековите што ја блокираат се етаблирани антидепресиви. Рамзи, Данфорд и Гилман го измериле ефектот врз прочистена човечка MAO-A и пријавиле константа на инхибиција од приближно 27 наномоларно, со реверзибилна инхибиција. За MAO-B била потребна повеќе од педесетпати повисока концентрација. Истата молекула ги инхибира и синтазата на азотен оксид и гванилат циклазата, поради што прегледот од 2017 година на Делпорт и соработниците го разгледува антидепресивното дејство како дејство врз повеќе цели, наместо како резултат на еден рецептор.

Тоа објаснува зошто литературата за животински истражувања е истовремено ветувачка и необична. Кај стаорци, метиленското сино предизвикува однесување слично на антидепресивен ефект во тестот со принудно пливање само во одреден опсег на дози: Ероглу и Чаглајан утврдиле ефекти меѓу 15 и 30 mg/kg, но не и при 60 mg/kg, со истата крива во облик на превртено U за анксиолитичкото однесување. Микроинјектирањето во дорзалната периакведуктална сива маса дејствувало при 30 наномоли, но не и надвор од тој опсег. Ова е хормеза, а крива со таков облик не може да се екстраполира кон повисоки дози.

Испитувањата од 1980-тите и плацебо-дозата што можеби не била плацебо

Нејлор и соработниците спровеле двегодишно двојно слепо вкрстено испитување кај 31 пациент со биполарно растројство, споредувајќи 300 mg дневно со 15 mg дневно, додека терапијата со литиум продолжила. Седумнаесет го завршиле испитувањето, а депресијата била значително помалку изразена при повисоката доза.

Дизајнот содржи проблем што вреди да се разбере, бидејќи се повторува. Петнаесет милиграми дневно биле избрани за „плацебо“ групата под претпоставка дека дозата е неактивна. Авторите потоа ги забележале своите „сомнежи во заслепувањето и неизвесност околу тоа дали 15 mg метиленско сино дневно може да се смета за плацебо“. Метиленското сино ја обојува урината сино-зелено, па секој пациент во вкрстеното испитување земал боја со видлив ефект во двата периода. Ако ниската доза не била инертна, испитувањето споредувало две активни дози.

Едно пократко испитување споредило 15 mg дневно со вистинско плацебо кај тешка депресивна состојба во текот на три недели, кај 35 пациенти, и утврдило значително поголемо подобрување со метиленско сино. Три недели и триесет и пет пациенти претставуваат вистински сигнал, но мал.

Вкрстеното испитување кај биполарно растројство: најсилните докази кај луѓе

Најинформативното испитување е студијата од 2017 година на Алда и соработниците, регистрирана како NCT00214877. Во неа учествувале триесет и седум лица со биполарно растројство од тип I или II, сите земале ламотригин како главен стабилизатор на расположението, а повеќето имале благи или умерени преостанати симптоми. Дизајнот бил двојно слеп и вкрстен: 15 mg дневно во текот на три месеци наспроти 195 mg дневно во текот на три месеци, по случаен редослед. Авторите јасно ја наведуваат причината за споредбата со ниска доза: „Го избравме овој дизајн бидејќи метиленското сино ја менува бојата на урината, па затоа не можевме да користиме традиционално плацебо.“

Во анализата на 27 пациенти што го завршиле испитувањето:

• Депресијата се подобрила повеќе при повисоката доза, со големина на ефектот од 0.71 на Хамилтоновата скала за оценување на депресијата (95% CI 0.15 до 1.25, P = 0.034) и 0.80 на скалата за оценување на депресијата Монтгомери–Осберг (95% CI 0.27 до 1.30, P = 0.020).
• Анксиозноста се подобрила повеќе при повисоката доза, со големина на ефектот од 0.79 на Хамилтоновата скала за оценување на анксиозноста (95% CI 0.22 до 1.33, P = 0.028). Ефектот произлегувал од ставките за психичка анксиозност; соматската анксиозност достигнала статистичка значајност само во анализата според намерата за лекување.
• Маничните симптоми останале ниски и стабилни, без премин кон хипоманија или манија.
• Когнитивните способности не се промениле на ниту една од шесте задачи, вклучувајќи вербално учење, извршна функција и меморија за присетување.

Десет од 37 учесници се повлекле, еден поради сина урина, еден поради зголемена анксиозност и еден по клиничко влошување. Несаканите ефекти биле минливи и благи, претежно печење во уринарниот тракт, дијареја, мачнина и главоболка. Меѓу 20 и 27 учесници земале антидепресив или антипсихотик во текот на целото испитување, а во него не била пријавена серотонинска токсичност.

Ова не била популација со тешка депресија. Почетните резултати биле 12.7 на скалата Монтгомери–Осберг, чиј максимум е 60, и 7.6 на Хамилтоновата скала со 17 ставки: преостанати симптоми кај стабилизирани пациенти, а не големо депресивно растројство. Независен систематски преглед од 2021 година за третманот на анксиозност кај биполарно растројство во ремисија го вбројува ова испитување меѓу само две фармаколошки студии со позитивен резултат за анксиозност од десет разгледани рандомизирани испитувања и забележува дека високата стапка на повлекување и забележливите несакани ефекти можеби го нарушиле заслепувањето.

Единствениот контролиран експеримент за анксиозност кај луѓе

Првиот контролиран експеримент кај луѓе за метиленско сино и анксиозност не бил испитување на третман, туку експеримент за консолидација на меморијата. Телч и соработниците вклучиле возрасни лица со изразен клаустрофобичен страв, од кои секое завршило шест петминутни сесии на изложување во затворена комора. Веднаш потоа, и само потоа, добиле 260 mg метиленско сино или плацебо, во двојно слеп експеримент. Повторното тестирање еден месец подоцна, во друга комора, мерело дали стравот се вратил.

Резултатот ја поделил групата. Учесниците што ја завршиле сесијата на изложување со малку страв го задржале постигнатото подобрување значително подобро со метиленско сино, додека оние што на крајот сè уште биле исплашени имале полош исход отколку со плацебо. Се чини дека лекот го засилува она што било научено, па сесија што го зацврстила стравот довела до повеќе страв. Контекстуалната меморија се подобрила во секој случај, што потврдува дека лекот стигнал до мозокот. Истата доза во истиот протокол довела до спротивни исходи во зависност од една променлива, што е темата на зошто квалитетот на сесијата на изложување го одредува овој резултат.

Испитувањето кај PTSD и независната оценка

Поголемото последователно истражување било рандомизираното испитување на Зелнер и соработниците кај хронично посттрауматско стресно растројство (PTSD), регистрирано како NCT01188694. Четириесет и двајца пациенти добиле пет дневни сесии на имагинативно изложување проследени со 260 mg метиленско сино, ист распоред проследен со плацебо или биле ставени на листа на чекање, по што подоцна добиле стандардна терапија со продолжено изложување.

За примарниот исход, скалата за симптоми на PTSD оценета од независен оценувач, метиленското сино не се разликувало од плацебото. Објавените резултати во регистарот покажуваат резултати по третманот од 17.10 со метиленско сино наспроти 14.67 со плацебо, при што двете групи се подобриле од почетните вредности од околу 32. Разликата била во полза на плацебото.

Два секундарни наода покажале спротивна насока. Повеќе пациенти што примале метиленско сино биле оценети како пациенти со одговор на третманот, со број потребен за лекување од 7.5, а квалитетот на животот се подобрил со големина на ефектот од 0.58. Користа зависела од капацитетот на работната меморија, а не од промените во уверувањата поврзани со траумата.

Потоа, систематски преглед од 2023 година за фармаколошка модулација на меморијата во психотерапија фокусирана на траума го вброил метиленското сино меѓу агенсите што не покажале значителен ефект врз намалувањето на симптомите на PTSD. Тоа е актуелното независно толкување: не е побиено, не е утврдено и доказите не се доволно силни за употреба надвор од истражувачки протокол.

Што ги разликува популациите

Читајте ја последната колона во однос на втората, а не во однос на апстрактот.

Ниту едно од овие испитувања не го тестирало метиленското сино како самостоен третман за големо депресивно растројство, а ClinicalTrials.gov не наведува понова интервентна студија за депресивно или анксиозно растројство од двете погоре, регистрирани во 2003 и 2009 година. Секој што го опишува метиленското сино како докажан антидепресив всушност опишува хипотеза со веродостоен механизам и едно мало позитивно испитување зад неа. Ниту едно испитување не пријавило премин во манија.

Ризикот од интеракции е причината за претпазливост

Метиленското сино ја инхибира MAO-A. Токму тоа го прави интересно за расположението, но и опасно кога се комбинира со други серотонергични лекови, вклучувајќи ги повеќето антидепресиви. Додавањето MAO-инхибитор на инхибитор на повторното преземање ја зголемува серотонергичната активност преку два различни механизма, а комбинацијата може да предизвика серотонинска токсичност, која понекогаш е смртоносна.

Интравенскиот производ има предупредување во рамка за ова. FDA предупреди за интеракцијата во 2011 година, а подоцна го стесни фокусот на интравенската примена и одредени антидепресиви. Метиленското сино е состојка и во некои уринарни аналгетски производи, што е начинот на кој настанал барем еден случај по орална примена кај пациент што земал неколку серотонергични лекови. Водичот за интеракции со лекови го разгледува ризикот според класата на лекот и патот на примена.

Ниту едно од двете испитувања за расположението не ја побива оваа загриженост, но ниту едно не ја разрешува. Двете биле спроведени кај пациенти што претежно земале дополнителна психијатриска терапија и ниту едно не пријавило серотонинска токсичност. Тоа е охрабрувачко во рамките на мали, надгледувани испитувања со критериуми за исклучување, но не претставува сигурносна маргина за самостојно комбинирање. Серотонинската токсичност се манифестира со вознемиреност или збунетост, треска или обилно потење, забрзан срцев ритам, тремор, мускулна вкочанетост и неволни грчевити движења, и не е состојба што треба да се проценува дома.

Каква врска има класата на квалитет на производот

Две шишиња со иста етикета може да се разликуваат во тоа што друго содржат. Усогласеноста со монографијата на USP е она што купувачот може да го провери, а производ што не е усогласен веројатно е материјал од текстилна класа, кој може да содржи органски нечистотии како Azure B и Azure C, резидуални растворувачи и тешки метали во количества што фармацевтската спецификација ги ограничува.

Повеќето продавачи што ја користат фразата „тестирано од независна трета страна“ тестираат само за тешки метали, а потоа го претставуваат тој единствен сет тестови како да ја исполнува целата спецификација. Blupreme ја тестира целосната спецификација на USP: идентитет, чистота, органски нечистотии, резидуални растворувачи, елементарни нечистотии, остаток по жарење, микробиолошки граници и бактериски ендотоксини, и го објавува сертификатот за анализа за секоја серија. Правилното читање на таков сертификат значи проверка на бројот на серијата, лабораторијата, методите и границите, наместо барање ознака дека производот го поминал тестирањето.

Искрениот заклучок

Испитувањето кај биполарно растројство ги дава најсилните докази кај луѓе и покажува умерен ефект како дополнителна терапија врз преостанатите симптоми кај стабилизирана популација со благи симптоми. Испитувањето за тешка депресија траело три недели и опфатило триесет и пет пациенти. Експериментот со клаустрофобија покажува вистински ефект врз консолидацијата на меморијата што може да дејствува во двете насоки. Испитувањето кај PTSD не го повторило резултатот за својот примарен исход. Оттогаш ништо не е тестирано.

Вака изгледа ветувачки механизам пред да стане третман, а исто така и кога едно соединение се продава врз основа на својот механизам наместо на резултатите. Ако земате пропишан антидепресив, MAO-инхибитор, опиоид или кој било друг серотонергичен лек, тој список треба да биде на почетокот на разговорот, пред какво било прашање за дозата. Целосната библиотека на истражувања ги индексира испитувањата и експерименталните студии зад овие тврдења. Почнете со прегледот на несаканите ефекти и контраиндикациите и прегледот на она што го поткрепуваат истражувањата кај луѓе, а прочитајте ги и доказите конкретно за биполарно растројство ако тоа е вашата дијагноза. Не прекинувајте пропишан лек за да направите место за експериментален.