Metileno mėlynasis neuropatijai ir skausmui: kokios būklės buvo tirtos?

Ar metileno mėlynasis mažina neuropatijos simptomus ir skausmą? Atrodo, kad tai vienas klausimas, tačiau mokslinė literatūra atsako į kelis skirtingus. Dažiklis, suleistas į tarpslankstelinį diską, dažiklis, suleistas po oda aplink išangę, dažiklis, sulašintas į veną, ir dažiklis, kuriuo skalaujama burna, vadinami taip pat, bet jais tikrinamos skirtingos koncepcijos, pagrįstos skirtingais veikimo principais. Vienu būdu gautas rezultatas negali būti perkeltas kitiems.

Įsivaizduokite keturias koncepcijas su viena etikete. Pirmoji – sunaikinti arba sumažinti jautrumą smulkių nervų galūnėlių, įaugančių į pažeistą diską. Antroji – nuslopinti ar nuraminti odos nervus injekcijos vietoje. Trečioji – per kraujotaką sistemiškai veikti nervų sistemą. Ketvirtoji – padengti pažeistą paviršių ir sumažinti vietinį skausmą. Supratus šį skirtumą, įrodymai greitai susidėlioja, o spraga tampa akivaizdi: populiarus teiginys susijęs su trečiąja koncepcija, kai skystis nuryjamas, ir būtent čia tyrimų su žmonėmis įrodymų mažiausia.

Įrodymų matrica pagal būklę ir vartojimo būdą

Ši lentelė – glausta straipsnio santrauka. Kiekvienoje eilutėje būklė, vartojimo būdas ir intervencija pateikiami kartu, nes juos atskyrus teiginiai apie skausmo mažinimą tampa perdėti.

Prieš skaitydami bet kokią antraštę, peržvelkite vartojimo būdo stulpelį. Kiekvienas teigiamas poveikio žmonėms signalas yra vietinio arba procedūrinio vartojimo eilutėje. Sisteminio vartojimo eilutėse – vienas labai mažas bandomasis tyrimas ir tušti langeliai.

Diskogeninis nugaros skausmas: vienas įspūdingas tyrimas, vienas nesėkmingas pakartojimas

Vartojimo į tarpslankstelinį diską istorija prasideda nuo 2007 m. nekontroliuojamo bandomojo tyrimo, kuriame dalyvavo 24 pacientai, patiriantys diskografija patvirtintą skausmą, nepasiduodantį konservatyviam gydymui. Po vienos 10 mg metileno mėlynojo injekcijos į tarpslankstelinį diską 21 iš 24 pacientų nurodė, kad per maždaug 18 mėnesių stebėjimo laikotarpį skausmas išnyko arba gerokai sumažėjo. Nesant kontrolinės grupės, tokį rezultatą galėjo lemti pacientų atranka, natūrali būklės eiga arba kartu suleistas lidokainas, todėl jis paskatino kelti veiksmingumo klausimą, bet į jį neatsakė.

Vėliau atliktas 2010 m. dvigubai aklas placebu kontroliuojamas tyrimas, kuriame 72 pacientams metileno mėlynasis su lidokainu buvo lyginamas su fiziologiniu tirpalu ir lidokainu. Po 24 mėnesių paskelbti skirtumai buvo milžiniški: vidutinis skausmo balo sumažėjimas – 52.5, palyginti su 0.7 balo, o pasitenkinimas – 91.6%, palyginti su 14.3%. Tyrimą lydėjusiame redakciniame straipsnyje atvirai klausta, ar tai priemonė nugaros skausmui išgydyti; tai rodo, koks išskirtinis šis teiginys tuomet atrodė specialistams.

Išskirtinius teiginius būtina patikrinti pakartotinai, tačiau pakartotinis tyrimas jų nepatvirtino. Vėlesniame daugiacentriame IMBI tyrime metileno mėlynojo injekcijos į tarpslankstelinį diską buvo tiriamos keliuose centruose, ir Peng nustatytas poveikis nepasitvirtino. Mažesnėse nepriklausomose nekontroliuojamose kohortose paprastai nustatyti mažesni arba laikui bėgant mažėjantys atsako rodikliai. Sąžininga išvada – įrodymai prieštaringi: vieno centro įspūdinga sėkmė ir nesėkmingas daugiacentris pakartojimas. Toks vaizdas neįtvirtina gydymo metodo ir nieko nepasako apie metileno mėlynojo nurijimą, nes taip vartojama medžiaga niekada nepasiekia panašios koncentracijos diske. Mūsų lėtinio skausmo įrodymų apžvalgoje šis ginčas aptariamas kartu su kitomis procedūrinėmis intervencijomis.

Injekcija aplink išangę: tikri poveikio signalai, siaura taikymo sritis

Metileno mėlynojo injekcijos į odą gydymui atspariam išangės niežuliui turi ilgiausią pacientų serijų tyrimų istoriją: ji prasidėjo 1990 m. ir tęsėsi 25, 30, 49 bei 103 pacientų kohortose. Atsako rodikliai atrodo aukšti: po vienos ar dviejų injekcijų simptomų dažnai nebejaučia dauguma pacientų, tačiau visos serijos yra nekontroliuojamos. Niežulys, dėl kurio pacientas ryžtasi invazinei procedūrai, gali svyruoti, o pačios injekcijos gali sukelti su lūkesčiais susijusį poveikį, todėl nekontroliuojami simptomų palengvėjimo rodikliai negali įrodyti veiksmingumo.

Stipresnių lyginamųjų įrodymų yra gretimoje srityje – pooperacinio skausmo tyrimuose. Dviejuose atsitiktinių imčių tyrimuose, kuriuose metileno mėlynasis buvo leidžiamas į odą aplink išangę hemoroidektomijos laikotarpiu, nustatyti mažesni skausmo balai ir mažesnis papildomų vaistų poreikis: nuo 1 iki 3 dienos 67 pacientų tyrime ir nuo 1 iki 7 dienos 97 pacientų tyrime. Tai tikri nuskausminamojo poveikio įrodymai, susiję su konkrečia procedūra, doze ir savaite. Tai nėra įrodymai dėl lėtinės neuropatijos, o aptariamas mechanizmas – vietinis nervų jautrumo mažinimas žaizdos srityje, kurio nurytas lašas negali atkartoti. Informacija apie tai, kaip metileno mėlynasis veikia nervus ir mitochondrijas, paaiškina, kodėl vietinis cheminis poveikis lieka vietinis.

Sisteminis vartojimas neuropatiniam skausmui: vienas labai mažas bandomasis tyrimas

Kalbant apie teiginį, kuris labiausiai rūpi pirkėjams – kad sistemiškai vartojamas metileno mėlynasis mažina neuropatinį skausmą, – panašu, jog visi kontroliuojamų tyrimų su žmonėmis duomenys apsiriboja vienu 2015 m. bandomuoju tyrimu, kuriame dalyvavo 10 pacientų, patiriančių lėtinį, gydymui atsparų įvairių priežasčių neuropatinį skausmą. Į veną suleistas 2 mg/kg metileno mėlynasis pagal skausmo balus buvo pranašesnis už labai mažą dozę kontrolinėje grupėje vartojimo dieną ir kitą dieną, tačiau per kelias dienas nauda iš esmės išnyko. Trims pacientams sumažėjo mechaninė alodinija.

Dešimt nevienalyčių pacientų ir dvi palengvėjimo dienos yra pagrindas tolesniems tyrimams, o ne gydymui. Tik vienas dalyvis sirgo poherpetine neuralgija, todėl tai nėra ir poherpetinės neuralgijos tyrimas. Nerasta tinkamo sisteminio metileno mėlynojo vartojimo tyrimo su žmonėmis, sergančiais diabetine periferine neuropatija, trišakio nervo neuralgija ar kompleksiniu regioniniu skausmo sindromu. Paieškos sistemose kartais pasirodančiuose paravertebrinio vartojimo poherpetinei neuralgijai tyrimuose metileno mėlynasis buvo vartojamas kartu su vietiniu anestetiku prie stuburo; tai priskirtina procedūrinei, o ne sisteminio vartojimo koncepcijai.

Skalavimai, žaizdos ir sąnariai: vietiniai įrodymai, kurių negalima perkelti

Visi likę poveikio žmonėms signalai susiję su vietiniu vartojimu. 2022 m. atsitiktinių imčių 2 fazės tyrime nustatyta, kad trijų koncentracijų metileno mėlynojo burnos skalavimo tirpalas iki 2 dienos labiau sumažino dėl vėžio gydymo atsiradusį burnos mukozito skausmą nei įprastinė priežiūra. Skalavimo tirpalas padengia pažeistą gleivinę ir yra išspjaunamas. Remtis šiuo tyrimu kalbant apie nuryjamus lašus reiškia painioti vietinį poveikį su sisteminiu dozavimu.

Panašiai chirurginių audinių padengimas praskiestu metileno mėlynuoju juosmeninės diskektomijos metu sumažino nugaros skausmo balus 115 pacientų trigubai aklame tyrime, o facetinio sąnario injekcijos tyrime po 3 ir 6 mėnesių nustatyti mažesni skausmo ir negalios balai. Kiekvienas rezultatas susijęs su konkrečia vartojimo vieta. Nė vienas jų negali būti perkeltas geriamajam produktui.

Ką rodo tyrimai su gyvūnais ir kada mechanizmas veikia abiem kryptimis

Neuropatinio skausmo modeliai su žiurkėmis suteikia dažniausiai cituojamą mechanistinį pagrindą. Ankstyvame 1992 m. eksperimente intratekaliai suleistas metileno mėlynasis maždaug 4 valandoms slopino po sėdimojo nervo perrišimo susiformavusią šiluminę hiperalgeziją; tai atitiko azoto monoksido ir cGMP signalinio kelio vaidmenį nugaros smegenyse. Vėlesniuose lėtinio konstrikcinio pažeidimo tyrimuose nustatyta, kad metileno mėlynasis pats pasižymėjo antinocicepciniu poveikiu ir galėjo slopinti sildenafilio sustiprintą hiperalgeziją, vėl nurodant azoto monoksido signalizacijos vaidmenį. 2021 m. tyrimas papildė šį vaizdą antru mechanizmu – tiesioginiu nervinių impulsų slopinimu, primenančiu poveikį natrio kanalams; tirtame preparate slopinimas truko ilgiau nei vartojant lidokainą.

Verta išsaugoti vieną niuansą, kurį pardavėjai nutyli. Ikiklinikinė literatūra apie azoto monoksidą ne visais atvejais patvirtina lygybę „metileno mėlynasis – analgetikas“. Kai kuriuose eksperimentiniuose modeliuose pati azoto monoksido signalizacija tarpininkauja mažinant skausmą, o metileno mėlynasis šį palengvėjimą blokuoja. Eksperimentinės diabetinės neuropatijos atveju metileno mėlynasis blokavo su sildenafiliu susijusį antinocicepcinį poveikį ir pats sustiprino hiperalgeziją. Mechanizmų poveikis priklauso nuo modelio ir signalinio kelio – tai dar viena priežastis, kodėl tyrimų su gyvūnais rezultatai negali būti laikomi dozavimo patarimais.

Kas netirta ir kur yra saugumo riba

Nerasta nė vieno atsitiktinių imčių tyrimo ar patikimos klinikinės pacientų serijos, kurioje būtų tirtas nuryjamas geriamasis metileno mėlynasis lėtiniam neuropatiniam skausmui, diabetinei neuropatijai, trišakio nervo neuralgijai, kompleksiniam regioniniam skausmo sindromui ar poherpetinei neuralgijai. Vienintelis tiesioginis sisteminio vartojimo neuropatiniam skausmui tyrimas – 10 pacientų intraveninio vartojimo bandomasis tyrimas su 1–2 dienų poveikio signalu. Injekcijų į tarpslankstelinį diską, į odą, į sąnarį, paravertebrinio vartojimo ir skalavimų rezultatų negalima farmakologiškai ekstrapoliuoti mažmeninėje prekyboje parduodamiems lašams: tikslinėje vietoje jų koncentracija skiriasi dydžio eilėmis, be to, jie nėra procedūros metu suleidžiami į konkrečią vietą.

Vartojimo būdų painiojimas taip pat kelia saugumo klausimų. Stuburo sritys nėra tarpusavyje pakeičiamos: vartojimas į tarpslankstelinį diską, paravertebrinis, epidurinis ir intratekalinis vartojimas skiriasi farmakologiškai ir toksikologiškai, o sunkus neurotoksinis poveikis po intratekalinio metileno mėlynojo vartojimo paskatino paskelbti aiškų įspėjimą apie pavojų. Be to, metileno mėlynasis sąveikauja su serotoninerginiais vaistais ir yra kontraindikuotinas esant G6PD trūkumui, todėl kiekvienas skausmą patiriantis pacientas, svarstantis jo vartojimą, pirmiausia turėtų susipažinti su šalutinio poveikio ir kontraindikacijų apžvalga ir pasitarti su gydytoju, pasitelkdamas šiuos klausimus apie metileno mėlynąjį.

Kaip naudotis šiais įrodymais

Kiekvienas, vertinantis metileno mėlynąjį skausmui mažinti, turėtų užduoti tris klausimus apie kiekvieną cituojamą šaltinį. Kokia tiksliai būklė tirta, nes sveikimas po hemoroidektomijos nėra diabetinė neuropatija. Koks tiksliai vartojimo būdas tirtas, nes suleidimas į tarpslankstelinį diską ar į odą nėra nuryjama dozė. Ir kokia vertinamoji baigtis tirta bei per kokį laikotarpį, nes kelios su procedūra susijusio palengvėjimo dienos nėra mėnesius trunkanti neuropatijos kontrolė.

Pagal dabartinius įrodymus metileno mėlynojo nuskausminamojo poveikio žmonėms signalai apsiriboja vietiniu arba procedūriniu vartojimu, o veiksmingumas pagal indikacijas yra nevienodas. Sisteminio vartojimo įrodymai apsiriboja vienu labai mažu intraveninio vartojimo bandomuoju tyrimu, o geriamojo mažmeninėje prekyboje parduodamo metileno mėlynojo vartojimo neuropatiniam ar lėtiniam skausmui nepagrindžia jokie klinikiniai įrodymai.