Metileno mėlynasis methemoglobinemijai gydyti: kodėl jis naudojamas ligoninėse

Atvyksta pacientas pilkai melsvomis lūpomis, greitai kvėpuojantis ir lėtai atsakantis į klausimus. Monitorius rodo 85 procentų deguonies saturaciją. Slaugytoja padidina tiekiamo deguonies kiekį. Rodmuo nesikeičia. Paimamas kraujas yra šokolado rudumo ir toks išlieka net veikiamas oro. Ši įvykių seka yra klasikinė situacija, nuo kurios prasideda methemoglobinemijos gydymas metileno mėlynuoju, ir ji parodo, kodėl ši būklė klaidina tiek artimuosius, tiek prietaisus.

Problema slypi ne plaučiuose. Ji slypi hemoglobine esančioje geležyje.

Dvi to paties geležies atomo būsenos

Kiekvienoje hemoglobino molekulėje geležis yra dvivalentės būsenos, žymimos Fe2+. Tokios būsenos geležis plaučiuose prisijungia deguonį, o audiniuose jį atpalaiduoja. Oksiduojančios cheminės medžiagos gali atimti iš šios geležies dar vieną elektroną ir paversti ją trivalente, Fe3+. Susidaręs pigmentas yra methemoglobinas. Trivalentė geležis negali prisijungti deguonies, o dar blogiau tai, kad dėl jos likusios dvivalentės geležies vietos toje pačioje molekulėje stipriau laiko prisijungusį deguonį, todėl jo mažiau atpalaiduojama ten, kur jo reikia.

Sveikame kraujyje methemoglobino kiekis išlieka mažesnis nei maždaug 1 procentas, nes jį atkuriantis fermentas veikia nuolat. Pagrindiniame atkūrimo kelyje dalyvauja NADH ir citochromo b5 reduktazė, o šį kelią palaiko įprasta glikolizė eritrocite. Atsarginis kelias naudoja NADPH, tačiau įprastomis sąlygomis jo indėlis nedidelis. Simptomai apytikriai priklauso nuo methemoglobino procentinės dalies, nors dėl anemijos ar širdies ir plaučių ligų pavojingas gali būti ir mažesnis rodiklis. Maždaug 10–20 procentų gali sukelti matomą cianozę ir nuovargį. Kai rodiklis viršija 30 procentų, dažnai pasireiškia galvos skausmas, dusulys ir sumišimas. Maždaug 70 procentų rodiklis dažnai būna mirtinas. Šie skaičiai nusako intervalus, o ne garantuotas baigtis, nes svarbiausia yra deguonies tiekimas audiniams, o ne vien laboratorinis rodiklis.

Dažnos įgytos methemoglobinemijos priežastys yra dapsonas, nitritai ir nitratai, anilino junginiai bei vietiniai anestetikai, tokie kaip benzokainas ir prilokainas. Pasitaiko įgimtų fermentų trūkumų, tačiau jie reti. Dauguma ligoninėje gydomų atvejų yra įgyti, todėl pirmasis gydymo žingsnis visada yra nutraukti sukėlusios medžiagos poveikį.

Elektronų pernešiklis, kuriuo naudojamasi ligoninėse

Metileno mėlynasis netiekia deguonies. Jis užtikrina elektronų pernašą. Eritrocito viduje fermentas, naudodamas NADPH, redukuoja mėlynąjį dažiklį į bespalvę jo formą – leukometileno mėlynąjį. Tuomet ši bespalvė forma nefermentiniu būdu perduoda elektronus trivalentei geležiai, atkurdama hemoglobiną su dvivalente geležimi, ir vėl tampa mėlyna. Dažiklis dalyvauja cikle. Pati pernaša aprašoma aiškinant, kaip metileno mėlynasis perneša elektronus tarp donorų ir akceptorių, o bespalvė redukuota forma paaiškinama metileno mėlynojo ir leukometileno mėlynojo palyginime.

Šis mechanizmas paaiškina du apribojimus, kurie nustebina pirmą kartą su tuo susidūrusius žmones. Pirma, pernašai reikia NADPH, o NADPH susidarymas eritrocituose priklauso nuo gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės, G6PD. Kai trūksta G6PD, dažiklis gali nevirsti aktyvia forma ir pats sukelti papildomą oksidacinį stresą, todėl ligoninėje naudojamo preparato informacijoje G6PD trūkumas nurodytas kaip kontraindikacija. Antra, didelėmis suminėmis dozėmis pats metileno mėlynasis veikia kaip oksidatorius. Viršijus bendrą maždaug 7 mg vienam kg dozę, o kartais ir mažesnę, jei dozės kartojamos, jis gali didinti methemoglobino kiekį ir ardyti eritrocitus, užuot juos atkūręs. Daugiau dažiklio nereiškia daugiau pagalbos. Leistinų dozių intervalas sąmoningai siauras.

Kodėl įprastas tyrimas klaidina

Artimieji dažnai ieško metileno mėlynojo tyrimo, kurį galėtų atlikti namuose. Tokio tyrimo nėra. Šia fraze paprastai vadinamas diagnostinis ištyrimas įtariant methemoglobinemiją, o jis turi būti atliekamas laboratorijoje.

Standartiniai pulsoksimetrai matuoja tik dviejų bangos ilgių šviesą. Didėjant methemoglobino kiekiui, šių dviejų bangos ilgių šviesos sugertis supanašėja, o rodoma saturacija artėja prie maždaug 85 procentų, nepriklausomai nuo tikrosios būklės. Papildomas deguonis rodmens nepataiso, nes jutiklis nematuoja to, kas sutrikę. Tuo pat metu arterinis deguonies slėgis, PaO2, gali atrodyti normalus, nes jis parodo plazmoje ištirpusį deguonį, o ne hemoglobino pernešamą deguonį. Todėl kraujo dujų analizatorius, apskaičiuojantis saturaciją pagal PaO2, gali pateikti raminantį rodiklį, nors pacientas tebėra cianotiškas. Skirtumas tarp piršto jutiklio rodmens ir apskaičiuotos arterinės vertės, dažnai didesnis nei 5 procentiniai punktai, vadinamas saturacijos atotrūkiu. Tai yra užuomina, o ne diagnozė.

Diagnozei patvirtinti reikia kraujo mėginio kooksimetrijos, naudojančios kelis bangos ilgius ir tiesiogiai matuojančios methemoglobiną. Šokolado rudumo kraujas, kuris aprūpintas deguonimi nepašviesėja, rodo tą pačią kryptį. Bet koks sprendimas dėl methemoglobinemijos gydymo grindžiamas šiuo matavimu ir simptomais, niekada ne vien pulsoksimetro rodmeniu.

Kaip preparato informacijoje aprašomas prižiūrimas gydymas

Šiame skyriuje aprašoma receptinio preparato injekcija, kurią atlieka medicinos specialistai. Tai nėra vartojimo per burną vadovas, ir nė viena iš šių detalių netaikoma vartotojams parduodamiems lašams ar kapsulėms.

Dabartinėje metileno mėlynojo injekcinio preparato skyrimo informacijoje įgytai methemoglobinemijai gydyti suaugusiesiems ir vaikams nurodyta 1 mg vienam kg dozė, suleidžiama į veną per 5–30 minučių. Naudojant standartinį preparatą, kurio koncentracija yra 5 mg viename mL, tai atitinka 0.2 mL vienam kg. Jei po vienos valandos methemoglobino kiekis tebėra didesnis nei 30 procentų arba simptomai išlieka, gali būti skiriama antroji 1 mg vienam kg dozė. Jei dvi dozės problemos neišsprendžia, preparato informacijoje specialistams nurodoma rinktis alternatyvų gydymą, o ne trečią dozę.

Svarbios ir suleidimo detalės. Preparatas turi būti leidžiamas per tinkamai veikiantį intraveninį kateterį, niekada ne po oda. Siekiant sumažinti vietinį skausmą, ypač vaikams, tirpalą galima praskiesti 50 mL 5 procentų dekstrozės tirpalo ir nedelsiant panaudoti. Jo negalima skiesti natrio chlorido tirpalais, nes chloridas mažina dažiklio tirpumą. Nepanaudotas likutis išmetamas, o prieš vartojimą tirpalas apžiūrimas.

Kiekvienam sprendimui ligoninėje svarbūs trys įspėjimai. Rėmeliu išskirtas įspėjimas susijęs su serotonino sindromu, kuris gali būti mirtinas, kai metileno mėlynasis vartojamas kartu su serotonerginiais vaistais, įskaitant SSRI, SNRI, MAO inhibitorius, kai kuriuos opioidus ir dekstrometorfaną. Pacientams nurodoma nevartoti tokių vaistų 72 valandas po paskutinės dozės, o kai derinio išvengti neįmanoma, preparato informacijoje reikalaujama mažiausios įmanomos dozės ir atidaus stebėjimo. Su serotoninu susijusi sąveika aptariama straipsnyje metileno mėlynojo sąveika su vaistais ir serotonino sindromas. Antrasis įspėjimas susijęs su hemolize: eritrocitų irimu, kai susidaro Heinzo kūneliai, didėja netiesioginio bilirubino kiekis, mažėja haptoglobino kiekis ir atsiranda anemija. Ji gali pasireikšti po paros ar vėliau ir gali prireikti kraujo perpylimo. Trečiasis – poveikio išnykimas arba methemoglobinemijos atsinaujinimas, pastebimas po dapsono ar anilino tipo medžiagų poveikio ir esant G6PD trūkumui; tokiu atveju preparato informacijoje vėl nurodomas alternatyvus gydymas. Inkstų funkcijos sutrikimas nedraudžia vartoti preparato, tačiau esant vidutiniam ar sunkiam sutrikimui gydymas ribojamas viena 1 mg vienam kg doze. Preparato informacijoje pateiktuose suaugusiųjų duomenyse nepageidaujami reiškiniai apėmė galvos skausmą, pykinimą, viduriavimą, mažą kalio ir magnio kiekį, raumenų trūkčiojimus ir į traukulius panašius reiškinius; tarp 31 paciento užfiksuotas vienas sunkus į traukulius panašus reiškinys. Po infuzijos dažiklis taip pat klaidingai sumažina pulsoksimetro rodmenis, todėl specialistai vadovaujasi kooksimetrija ir simptomais.

Kartu taikoma palaikomoji pagalba: didelio srauto deguonis, kvėpavimo takų praeinamumo ir kraujotakos palaikymas, gliukozės kiekio koregavimas bei stebėjimas. Lengvi besimptomiai atvejai gali praeiti pašalinus sukėlusią medžiagą. Pagal dažnai nurodomas ribines vertes simptominiai pacientai gydomi nuo maždaug 20 procentų, arba nuo 10–20 procentų, kai deguonies tiekimas audiniams jau sutrikęs, o besimptomiams pacientams gydymas svarstomas nuo maždaug 30 procentų. Esant sunkiems simptomams gydoma nelaukiant laboratorinio rodiklio. Askorbo rūgštis, pakaitinis kraujo perpylimas ir hiperbarinė oksigenacija yra gelbstinčios priemonės, kai metileno mėlynojo vartoti negalima arba jis neveikia, tačiau askorbo rūgštis veikia gerokai lėčiau. Bet kurio injekcinio preparato grynumą patvirtinantys dokumentai yra atskiras gamybos klausimas, paaiškintas straipsnyje kaip skaityti metileno mėlynojo analizės sertifikatą.

Benzokainas ir klausimas dėl dantų dygimo gelio

Didelė dalis vartotojų paieškų kyla iš tėvų, kurie panaudojo burnai skirtą benzokaino gelį ar purškalą ir vėliau pastebėjo mėlynas lūpas arba mažą oksimetro rodmenį. Svarbu aiškiai atskirti tris etapus.

Įtariamas medžiagos poveikis – etapas namuose. Benzokainas yra pripažintas oksiduojantis sukėlėjas, o reguliavimo institucijos yra įspėjusios, kad nereceptinių burnai skirtų benzokaino preparatų negalima naudoti dantų dygimui ar jaunesniems nei 2 metų vaikams, nes su benzokainu susijusi methemoglobinemija gali būti sunki, o nauda malšinant dantų dygimo skausmą yra nedidelė. Nutraukite preparato vartojimą, užsirašykite laiką ir kiekį, atkreipkite dėmesį į tokius simptomus kaip neįprastas blyškumas, pilka ar mėlyna lūpų ir nagų guolių spalva, dusulys, neįprastas mieguistumas ar prastas valgymas ir nedelsdami kreipkitės skubaus medicininio įvertinimo. Namuose neduokite jokios formos metileno mėlynojo. Nėra nei namuose vartoti skirtos dozės, nei namuose atliekamo tyrimo, kuris leistų atmesti šią būklę.

Diagnozė – etapas ligoninėje. Specialistai ją patvirtina kooksimetrija, peržiūri visų oksiduojančių medžiagų, įskaitant dapsoną, nitritus ir anilino junginius, poveikį ir vertina simptomus bei deguonies tiekimą audiniams, o ne vieną atskirai paimtą rodiklį.

Prižiūrimas gydymas – anksčiau aprašytas etapas ligoninės skyriuje. Tai, ar sukėlėjas buvo benzokainas, dozavimo lentelės nekeičia. Dabartinėje injekcinio preparato informacijoje benzokainas konkrečiai neįvardijamas; jo sukeltas atvejis priskiriamas įgytai methemoglobinemijai ir gydomas pagal tą patį prižiūrimo gydymo protokolą, įskaitant G6PD, inkstų funkcijos ir su serotoninu susijusios rizikos patikras.

Kada metileno mėlynasis nėra tinkamas sprendimas

Jis nėra tinkamas sprendimas, kai žinoma apie G6PD trūkumą. Jis nėra tinkamas sprendimas, kai dvi preparato informacijoje nurodytos dozės nepadėjo arba kai methemoglobinemija atsinaujina, o tai rodo tebesitęsiantį tokių vaistų kaip dapsonas įsisavinimą. Jis netinka profilaktikai, reguliariam vartojimui kaip papildas ar kaip naminė priemonė po cheminės medžiagos poveikio. Didelės dozės ar kartotinis vartojimas gali padidinti būtent tą rodiklį, kurį siekiama sumažinti, o hemolizė gali pasireikšti po paros, kai pacientas jau yra namuose. Ši uždelsta rizika yra viena priežasčių, kodėl ligoninėse pacientai stebimi, o ne skubiai išleidžiami.

Tiksli santrauka trumpa. Methemoglobinemija reiškia, kad geležis yra oksiduota ir negali pernešti deguonies. Metileno mėlynasis yra elektronų pernešiklis, leidžiantis eritrocitams redukuoti tą geležį, jei ląstelė gali pagaminti NADPH ir dozavimas neperžengia siaurų preparato informacijoje nustatytų ribų. Diagnozei reikia kooksimetrijos, nes paprastesni monitoriai klaidina. Visa kita – nuo skiedimui naudojamos dekstrozės iki serotonerginių vaistų vartojimo istorijos ir benzokaino tūbelės vaistinėlėje – yra detalės, padedančios užtikrinti šio vieno pernešiklio veikimą.