Metileno mėlynasis sergant MCAS ir netoleruojant histamino: įrodymai

Metileno mėlynasis nėra pripažintas putliųjų ląstelių aktyvacijos sindromo (MCAS) ar histamino netoleravimo gydymo būdas. Šiam straipsniui rastoje literatūroje nebuvo kontroliuojamų tyrimų su pacientais, kurie parodytų ilgalaikę naudą esant kuriai nors iš šių būklių. Turimi duomenys apima laboratorinius eksperimentus ir perioperacinio atvejo aprašymą, kurie atsako į siauresnius klausimus.

Šis skirtumas svarbus, nes „mažina uždegimą“, „stabilizuoja putliąsias ląsteles“ ir „šalina histaminą“ apibūdina skirtingą poveikį. Vieno poveikio įrodymų negalima tiesiog pritaikyti kitiems.

Trys sąvokos, kurių nereikėtų sutapatinti

MCAS susijęs su pasikartojančiais sisteminiais putliųjų ląstelių mediatorių išsiskyrimo epizodais. Histaminas yra vienas iš mediatorių, tačiau putliosios ląstelės gamina ir kitas signalines medžiagas. Amerikos alergijos, astmos ir imunologijos akademija paaiškina MCAS vertinimą, pagrįstą būdingų priepuolių, atitinkamų mediatorių padidėjimo simptomų metu, palyginti su pradiniu lygiu, ir atsako į šiuos mediatorius nukreiptą gydymą deriniu. Vien simptomų visuma diagnozės nepatvirtina.

Greito tipo IgE sukelta alergija apima imuninį atsaką į konkretų alergeną. Alergenui prisijungus prie IgE ant putliųjų ląstelių, gali būti sukeltas mediatorių išsiskyrimas. Šiame gerai žinomame alergijos mechanizme gali dalyvauti putliosios ląstelės, tačiau tai nereiškia, kad kiekvienas alergiškas žmogus turi idiopatinį MCAS. „Alergija“ taip pat apima kitus mechanizmus, ne tik šią greito tipo reakciją.

Histamino netoleravimu dažniausiai vadinamos įtariamos nepageidaujamos reakcijos į maiste esantį histaminą. Ši sąvoka nėra tapati alergijai maistui ar MCAS. 2021 m. kelių profesinių draugijų gairėse dėl su maistu suvartojamo histamino aprašomi riboti ir prieštaringi įrodymai, siejantys jo suvartojimą su pakartojamais simptomais, ir įspėjama, kad diamino oksidazės matavimai serume negali patvirtinti diagnozės. Šis terminas išreiškia siūlomą simptomų paaiškinimą; pati reakcija į maistą neįrodo nepakankamo histamino skaidymo.

Ką iš tikrųjų matavo putliųjų ląstelių eksperimentai

Tiesioginiai eksperimentų rezultatai nepagrindžia paprasto paaiškinimo, kad metileno mėlynasis patikimai užkerta kelią putliųjų ląstelių mediatorių išsiskyrimui.

Kimura ir kolegų 1999 m. žiurkių mikrocirkuliacijos tyrime mokslininkai intravitaline mikroskopija stebėjo putliąsias ląsteles šalia smulkių pasaito venų. Vietiškai superfuzijos būdu naudojamas 50 micromolar koncentracijos metileno mėlynasis sukėlė degranuliaciją. Leukocitai taip pat labiau prilipo prie kraujagyslių vidinio paviršiaus ir lėčiau riedėjo juo. Išankstinis ketotifeno naudojimas slopino degranuliacijos atsaką. Tai buvo tyrimas su gyvūnu, skirtas su azoto monoksidu susijusiems signaliniams procesams, o ne geriamajam žmonių, turinčių MCAS, gydymui.

2001 m. žmogaus bazofilų ir žiurkių pilvaplėvės putliųjų ląstelių tyrime histamino išsiskyrimas buvo matuojamas tiesiogiai. Tirtomis sąlygomis metileno mėlynasis nepakeitė nei bazinio, nei imunologiškai stimuliuoto histamino išsiskyrimo iš žmogaus bazofilų. Bazofilai yra giminingos imuninės ląstelės, tačiau jų negalima sutapatinti su audinių putliosiomis ląstelėmis.

Kitame eksperimente, kuriame naudota žiurkių RBL-2H3 ląstelių linija, nenustatyta metileno mėlynojo poveikio baziniam ar L-arginino sukeltam histamino išsiskyrimui. Ląstelių linija, izoliuotos ląstelės ir putliosios ląstelės gyvame mikrokraujagyslių tyrimo modelyje skiriasi aplinkiniais signalais ir eksperimentinio poveikio sąlygomis. Nei poveikio nebuvimas, nei degranuliacija šiuose modeliuose neleidžia numatyti visų žmogaus reakcijų. Vertinami kartu, šie rezultatai apsunkina bendro teiginio apie „putliųjų ląstelių stabilizatorių“ pagrindimą.

Bendrųjų uždegimo rodiklių matavimai yra dar labiau nutolę nuo klinikinio klausimo. Citokino ar signalinio baltymo pokytis nepatvirtintų sumažėjusios putliųjų ląstelių degranuliacijos, jei ji nebūtų matuojama. Net ir įrodžius sumažėjusį mediatorių išsiskyrimą, vis tiek reikėtų duomenų apie pacientus, kad būtų nustatyta, ar sumažėja priepuolių arba pagerėja kasdienis funkcionavimas. Čia svarbus skirtumas tarp uždegimo signalų ir sveikatos rezultatų.

Ligoninėje aprašytas atvejis atsako į kitą klausimą

2017 m. plaučių arterijos embolektomijos atvejo aprašyme pateikiamas pacientas, kuriam įtartas putliųjų ląstelių sutrikimas ir po operacijos išsivystė vazodilatacinis šokas. Pacientui buvo skirti H1 ir H2 antagonistai, steroidai ir metileno mėlynasis, o hemodinamika pagerėjo.

Tai klinikinis stebėjimas, tačiau vertintas rezultatas buvo kraujotakos atsikūrimas sudėtingomis chirurginėmis aplinkybėmis. Buvo taikyti keli gydymo būdai, nebuvo palyginamosios grupės, o diagnozė buvo neaiški. Šis aprašymas neleidžia atskirti metileno mėlynojo indėlio, parodyti, kad jis sustabdė mediatorių išsiskyrimą, ar nustatyti, kad kartotinis vartojimas palengvina lėtines reakcijas į maistą. Epizodo pasekmių kraujospūdžiui sušvelninimas ir paties epizodo prevencija yra skirtingi gydymo tikslai.

Būklių ir vertinamųjų baigčių palyginimas

Šis palyginimas padeda nustatyti, ko iš tikrųjų reikėtų siūlomai naudai pagrįsti. Toliau pateikti reikalavimai įrodymams yra originali pirmiau aptartų diagnostinių ir eksperimentinių skirtumų sintezė, o ne patvirtinta diagnostikos priemonė.

Siūlomas poveikis	Atitinkama būklė ar procesas	Įrodymai, kurie jį pagrįstų	Kas liktų neįrodyta
Užkerta kelią putliųjų ląstelių aktyvacijai	Putliųjų ląstelių mediatorių išsiskyrimas apibrėžtame modelyje	Kontroliuojami degranuliacijos ir atitinkamų mediatorių matavimai, kontroliuojant ląstelių gyvybingumą	Nauda žmonėms, kuriems patvirtintas MCAS
Padeda kontroliuoti MCAS	Kliniškai apibūdinti pasikartojantys sisteminiai epizodai	Kontroliuojami pacientų rezultatų duomenys, pavyzdžiui, epizodų dažnis, sunkumas, funkcionavimas ir nepageidaujamas poveikis, tinkamai įvertinant mediatorius	Kad naudą lemia greitesnis histamino skaidymas
Palengvina su maistu susijusias reakcijas į histaminą	Pakartojami simptomai, susiję su suvartotu histaminu, įvertinus kitus paaiškinimus	Aklas, prižiūrimas simptomų palyginimas standartizuotomis sąlygomis	Pagrindinis DAO trūkumas arba nauda IgE sukeltos alergijos atveju
Spartina histamino pašalinimą	Histamino metabolizmas	Patvirtinti histamino apykaitos matavimai kontroliuojamo poveikio sąlygomis, pateikiant konkretiems fermentams būdingus įrodymus	Mažiau simptomų ar mažiau putliųjų ląstelių aktyvacijos priepuolių
Palengvina šoką ar bendrą uždegimą	Kraujotakos nepakankamumas arba konkretus uždegimo signalinis kelias	Hemodinamikos rezultatai arba tikroji uždegimo vertinamoji baigtis, naudojant tinkamą palyginamąją priemonę	Alergijos, MCAS epizodų ar maisto netoleravimo prevencija

Histamino skaidymas nėra MAO slopinimas

Histaminas metabolizuojamas dviem pagrindiniais keliais, kuriuose dalyvauja diamino oksidazė (DAO) ir histamino N-metiltransferazė (HNMT). Šie fermentai skiriasi nuo monoaminooksidazės A (MAO-A). Viršelio iliustracijoje mediatorių išsiskyrimas atskirtas nuo šių skaidymo kelių; fermentų žymos joje nurodo kelius, o ne iš histamino susidarančius produktus.

Ramsay ir kolegos įrodė, kad metileno mėlynasis slopina MAO-A; šis rezultatas svarbus serotonino toksiniam poveikiui. MAO-A slopinimas nėra įrodymas, kad didėja DAO ar HNMT aktyvumas, ir neparodo greitesnio histamino pašalinimo. Panašūs fermentų pavadinimai nepatvirtina vienodo terapinio poveikio.

Taip pat yra lengvai nepastebimas tyrimų skirtumas. 2020 m. DAO aktyvumo nustatymo tyrime, kuriame dalyvavo 22 pacientai ir 22 kontrolinės grupės asmenys, metileno mėlynasis susidarė kaip spalvotas laboratorinės reakcijos produktas, naudotas fermento aktyvumui įvertinti. Dalyviai nebuvo gydomi metileno mėlynuoju. Todėl abu terminai viename straipsnyje nebūtinai reiškia, kad buvo tiriamas gydymas.

Kodėl simptomų pokyčiai negali patvirtinti mechanizmo

Forumo diskusijoje, paskatinusioje šį klausimą, yra pranešimų apie pagerėjusį virškinimą ir sumažėjusį skubų norą šlapintis po metileno mėlynojo vartojimo. Šie pranešimai apibūdina subjektyviai pastebėtus pokyčius. Jie nematuoja histamino koncentracijos, nepatvirtina MCAS ir neparodo, kad šlapimo pūslės audinys tapo atsparus histaminui.

Simptomai gali svyruoti keičiantis mitybai, kofeino vartojimui, skysčių suvartojimui, vaistams ir kitiems poveikiams. Stebėjimas gali būti tikslus, net jei siūlomas jo paaiškinimas yra neteisingas. Skubų norą šlapintis taip pat reikia vertinti atskirai: šlapimo pūslės simptomai ir patvirtinta šlapimo takų infekcija yra skirtingi radiniai. Vien simptomų palengvėjimas neleidžia nustatyti, ar jų priežastis yra infekcija, ar putliųjų ląstelių aktyvumas.

Padidėjęs jautrumas išlieka svarbus

Pats metileno mėlynasis gali sukelti padidėjusio jautrumo reakcijas. Į veną vartojamo PROVAYBLUE skyrimo informacijoje aprašoma anafilaksija ir nurodoma, kad vaisto negalima vartoti po sunkios padidėjusio jautrumo reakcijos į metileno mėlynojo klasės preparatą. Joje taip pat įspėjama apie serotonino sindromą vartojant sąveikaujančius vaistus ir nurodoma, kad vartojimas kontraindikuotinas esant G6PD trūkumui. Ši informacija patvirtina svarbius pavojus, tačiau neleidžia kiekybiškai įvertinti visų netirto geriamojo produkto rizikų.

Įrodymai nepateisina paskirtų antihistamininių vaistų ar kitų pripažintų gydymo būdų pakeitimo metileno mėlynuoju. Pasunkėjus kvėpavimui, patinus gerklei ar ištikus kolapsui reikia skubios medicinos pagalbos, o ne eksperimento su dažikliu. Planuodami pokalbį su gydytoju, pasiruoškite pateikti konkretų teiginį, produktą, šiuo metu vartojamus vaistus ir simptomų istoriją, pasitelkdami šiuos klausimus apie metileno mėlynąjį. Praktinis klausimas yra toks: kokiai diagnozei ir kokiam rezultatui skirtas siūlomas gydymas ir ar yra įrodymų, pagrindžiančių būtent tokį vartojimą.