Metileno mėlynasis ir maliarija: istorija ir klinikinių tyrimų duomenys

1891 metais du maliarija sergantys pacientai buvo gydomi mėlynais tekstilės dažais. Paul Guttmann ir Paul Ehrlich pastebėjo, kad metileno mėlynasis selektyviai nudažo maliarijos parazitus, ir samprotavo, jog dažiklis, pakankamai selektyvus parazitui aptikti, galėtų būti pakankamai selektyvus ir jam pakenkti. Abu pacientai pasveiko. Po šio eksperimento metileno mėlynasis tapo pirmuoju sintetiniu vaistu nuo maliarijos – likus keliems dešimtmečiams iki chlorokvino atsiradimo.

Vėliau didžiąją dvidešimtojo amžiaus dalį šis dažiklis praradinėjo savo pozicijas. Geriau toleruojami sintetiniai vaistai jį išstūmė, o šiuolaikinėje medicinoje jis išliko daugiausia kaip laboratorinis reagentas, diagnostinis dažiklis ir skubiosios pagalbos vaistas nuo kito kraujo sutrikimo. Todėl jo sugrįžimas į maliarijos tyrimus Burkina Fase ir Malyje nebuvo nostalgija. Tyrėjai turėjo konkrečią hipotezę: tos pačios oksidacijos ir redukcijos reakcijos, dėl kurių medžiaga veikia kaip dažiklis, galėtų sutrikdyti paties parazito redokso apsaugos mechanizmus, o jos poveikis perduodamajai parazito stadijai galėtų pasiekti tai, ką standartiniai vaistai daro prastai. Tikrinant šią hipotezę kiekvieną kartą reikėjo nurodyti derinį, rūšį ir vertinamąją baigtį, nes pakeitus bet kurį iš šių elementų keičiasi ir išvada.

Platesnis skirtumas tarp registruotų vaistų ir tiriamojo naudojimo aptariamas straipsnyje metileno mėlynasis medicinoje. Maliarija priklauso tiriamojo naudojimo sričiai: medžiaga yra biologiškai aktyvi ir išbandyta klinikiniuose tyrimuose kaip derinių dalis, tačiau nėra standartinis gairėse numatytas gydymas.

Kodėl Ehrlicho dažiklis veikė ir kodėl jo buvo atsisakyta

Ankstyvieji duomenys yra pavyzdys, kaip vertinti įrodymus, sukauptus iki šiuolaikinių tyrimų metodų atsiradimo. 1904 metų apžvalgoje, apėmusioje 425 aprašytus atvejus, atsakas į gydymą įvertintas maždaug 85 procentais, tačiau šie atvejai aprašyti dar iki atsitiktinės atrankos, standartizuotų vertinamųjų baigčių, rūšies patvirtinimo ir atsparumo stebėsenos. Jie rodo, kad junginys pasižymėjo tolesnių tyrimų verta antimaliarine veikla, bet nepateikia su šiuolaikiniu klinikiniu tyrimu palyginamo išgydymo rodiklio.

Jo atsisakyta dėl praktinių priežasčių, o ne paneigus veikimą. Metileno mėlynasis šlapimą nudažo mėlynai arba žaliai, dažo audinius ir, vartojant tuomet naudotas dozes, sukelia virškinamojo trakto bei šlapinimosi sutrikimų, įskaitant vėmimą ir skausmingą šlapinimąsi. Naujesni vaistai pašalindavo parazitus nenudažydami paciento. Istorinėje apžvalgoje, atsekančioje kelią nuo metileno mėlynojo iki chlorokvino, pasakojama apie šį išstūmimą, o fenotiaziniumo vaistų nuo maliarijos apžvalgoje surinktos veikimo mechanizmų hipotezės, palaikiusios tyrėjų susidomėjimą po to, kai klinikinis naudojimas išblėso.

Veikimo mechanizmo požiūriu dažiklį tiksliausia apibūdinti kaip redokso reakcijose aktyvią, o ne vieną taikinį veikiančią medžiagą. Mėgintuvėlyje jis slopina parazito glutationo reduktazę ir kartu dalyvauja elektronų pernašos cikluose, kurie eikvoja parazitui reikalingą redukcinį pajėgumą ir sukelia oksidacinį stresą; taip pat pasiūlyta hipotezė, kad jis trikdo hemo detoksikaciją. Kuris iš šių mechanizmų vyrauja paciento organizme, lieka neaišku. Svarbiausia yra ne tikslus taikinys, o poveikio specifiškumas tam tikrai stadijai: metileno mėlynasis yra neįprastai aktyvus prieš gametocitus – lytinę stadiją, kurią uodas turi praryti, kad perdavimas tęstųsi. Standartiniai artemizinino deriniai pašalina nelytinių stadijų parazitus, dėl kurių pacientas serga, tačiau gali palikti subrendusius gametocitus. Vaistas, kuris sutrumpina gametocitų nešiojimo trukmę arba panaikina jų gebėjimą užkrėsti, veikia patį perdavimo procesą.

Kas buvo tiriama šiuolaikiniuose klinikiniuose tyrimuose

Kiekvienas toliau pateiktas šiuolaikinis rezultatas yra derinio rezultatas. Dozė, kartu vartojamas vaistas, rūšis ir vertinamoji baigtis yra neatsiejama tyrimo išvados dalis.

Tyrimas ir populiacija	Gydymo schema	Vertinamoji baigtis ir rezultatas	Ribotumas
Burkina Fasas, 2005, 226 vaikai nuo 6 iki 59 mėnesių, falciparum maliarija	Chlorokvinas ir 4 mg/kg/day metileno mėlynojo 3 dienas, palyginti su vien chlorokvinu	Pakankamas atsakas 14 dieną – apie 56 ir 46 procentus; aiškaus pranašumo nebuvo	Maža dažiklio dozė esant atsparumui chlorokvinui; menkai tinkamas šiuolaikinės gydymo schemos vertinimas
Zoungrana, 2008, 2 fazė, 180 vaikų nuo 6 iki 10 metų, falciparum maliarija	Metileno mėlynasis su artesunatu, su amodiakvinu arba standartinis artesunato ir amodiakvino derinys; dažiklio 20 mg/kg/day 3 dienas	Koreguotas išgydymo rodiklis 28 dieną – atitinkamai 62, 95 ir 82 procentai; parazitai greičiausiai išnyko vartojant derinį su artesunatu; abiejose dažiklio grupėse gametocitų nešiojimas sumažėjo 3, 7 ir 14 dienomis	Atviras tyrimas su mažomis grupėmis; prastas išgydymo rodiklis vartojant derinį su artesunatu rodo, kad rezultatą lemia kartu vartojamas vaistas
Coulibaly, 2015, IIb fazė, 193 vaikai veiksmingumo analizės imtyje, falciparum maliarija	Artesunatas ir amodiakvinas su 15 mg/kg/day dažiklio 3 dienas, palyginti su tuo pačiu deriniu be dažiklio	Mikroskopiškai gametocitai 7 dieną nustatyti 1.2 ir 8.9 procento dalyvių; nelytinių stadijų parazitai išnyko kiek greičiau; koreguotas išgydymo rodiklis panašus – maždaug 80 ir 85 procentai	Pagrindinis pranašumas buvo gametocitų paplitimo sumažėjimas, o ne išgydymas; vartojant dažiklį dažniau pasireiškė vėmimas ir laikinai labiau sumažėjo hemoglobino kiekis
Malis, 2018, 2 fazė, 80 vyriškosios lyties dalyvių, kurių G6PD aktyvumas normalus ir kurie turėjo besimptomę falciparum infekciją su gametocitais kraujyje	Dihidroartemizininas ir piperakvinas su 15 mg/kg/day dažiklio 3 dienas, palyginti su tuo pačiu antimaliariniu deriniu be dažiklio	Tarp dalyvių, kurių kraujas pradžioje galėjo užkrėsti uodus, uodų užsikrėtimo sumažėjimo mediana 2 dieną buvo 100 procentų vartojant dažiklį, o be jo sumažėjimo iš esmės nebuvo; poveikis išliko 7 dieną	Pagrindiniame palyginime tik 11 dažiklį gavusių dalyvių pradžioje galėjo užkrėsti uodus; tik vyriškosios lyties dalyviai, tik normalus G6PD aktyvumas, tik besimptomiai nešiotojai; vertintas perdavimas, o ne išgydymas
Burkina Fasas, 2019, 100 vaikų, falciparum maliarija	Artesunatas ir amodiakvinas su dažikliu, palyginti su tuo pačiu deriniu ir vienkartine primakvino doze	Koreguotas išgydymo rodiklis abiejose grupėse apie 96 procentus; iki 1 dienos parazitai greičiau išnyko vartojant dažiklį; 2 dieną gametocitai nustatyti 4 ir 31 procentui dalyvių, nors primakvinas skirtas tik 2 dieną	Mažas ir atviras tyrimas; dėl skirtingo skyrimo laiko ankstyvieji gametocitų palyginimai yra asimetriški; daugiausia dėmesio skirta hematologiniam saugumui

Visuose šiuose tyrimuose išlieka du dėsningumai. Pirma, dažiklis iš tiesų aktyvus prieš Plasmodium falciparum, tačiau vartojamas vienas parazitus pašalina per lėtai ir leidžia infekcijai atsinaujinti; nedidelio suaugusiųjų tyrimo išvada buvo, kad jį reikėtų derinti su greitai veikiančiu vaistu. Antra, jo nuosekliausiai patvirtinama papildoma vertė, palyginti su tinkamai parinktu šiuolaikiniu deriniu, susijusi su gametocitų ir perdavimo baigtimis, o ne su dideliu įprastinio išgydymo rodiklio pagerėjimu. Tiesioginio uodų maitinimo per membraną tyrimas Malyje aiškiausiai pagrindžia antrąjį teiginį, nes uodų, maitintų dalyvių krauju, užsikrėtimo tikimybė smarkiai sumažėjo.

Rūšių skirtumai yra tokie pat svarbūs kaip derinių skirtumai. Iš esmės visi įtikinami šiuolaikiniai klinikiniai duomenys susiję su falciparum maliarija. Apie vivax maliariją turima istorinių stebėjimų ir šiuolaikinių mėgintuvėlių bei uodų maitinimo tyrimų duomenų, įskaitant Tailando ir Mianmaro izoliatų jautrumą mažoms nanomolinėms dažiklio koncentracijoms bei stiprų perdavimo slopinimą 2024 metų maitinimo tyrime. Nė vienas iš šių rezultatų nepatvirtina klinikinio vivax kraujo stadijų išgydymo ir nieko nepasako apie kepenų hipnozoitus, sukeliančius vivax atkrytį: jiems reikia atskirų, rūšiai pritaikytų gydymo sprendimų. Apibendrinant falciparum perdavimo rezultatą kaip teiginį apie visus parazitus, kartojama seniausia šios literatūros klaida. Būtent todėl tyrimų bibliotekoje žmonių klinikinių tyrimų ir eksperimentiniai rezultatai pateikiami atskirose skiltyse.

Saugumas neatsiejamas nuo gydymo schemos

Tris rizikas reikia aptarti aiškiai, nes nuo jų priklauso, kas neturi eksperimentuoti.

Gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės stoka kelia hemolizės riziką. Apibendrinta keturių Burkina Faso pediatrinių tyrimų, apėmusių 1,005 vaikus, analizė parodė kiek didesnį hemoglobino kiekio sumažėjimą dažiklį gavusiems dalyviams su visiška šio fermento stoka; nustatyti du hemolizės epizodai dažikliu gydytiems vaikams, turintiems stoką arba esantiems heterozigotams. JAV injekcinio metileno mėlynojo preparato informacijoje G6PD stoka nurodyta kaip kontraindikacija, nes gali pasireikšti sunki hemolizė. Geriamosios maliarijos gydymo schemos skiriasi nuo skubiajai pagalbai vartojamos intraveninės dozės, todėl preparato informacijos negalima skaitmeniškai paversti maliarijai taikoma dozės riba, tačiau biologinė rizikos kryptis ta pati. Patikra ir medicininė priežiūra būtinos bet kokiam atsakingam naudojimui.

Šalia būtina aptarti sąveikas su serotoninerginiais vaistais. Sistemiškai veikiantis metileno mėlynasis slopina monoaminooksidazę ir, vartojamas kartu su selektyviais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais, serotonino ir noradrenalino reabsorbcijos inhibitoriais, monoaminooksidazės inhibitoriais bei kai kuriais opioidais ir vaistais nuo kosulio, gali sukelti serotonino sindromą; pranešta ir apie mirtinus atvejus. Sąveika, kontraindikacijos ir stebėsena išsamiai aptariamos straipsnyje šalutinis poveikis, kontraindikacijos ir saugumas.

Toleravimas yra mažiau pastebima kliūtis. Mėlynai žalias šlapimas yra tikėtinas ir nekenksmingas, tačiau pakankamai akivaizdus, kad nuo pat 1890-ųjų mažintų gydymo priimtinumą. Vėmimas priklauso nuo dozės ir farmacinės formos; dėl jo pediatriniuose tyrimuose dalis dalyvių nutraukė gydymą. Viename vėlesniame palyginime vėmimas pasireiškė 40 procentų dažiklį gavusių dalyvių, palyginti su 14 procentų primakvino grupėje. Vaistas, kurį vaikai išvemia, tiems vaikams veiksmingas tik popieriuje.

Kodėl šie duomenys nepagrindžia savigydos

Dabartinėse maliarijos gairėse reikalaujama patvirtinti parazito buvimą, o gydymas parenkamas pagal rūšį, ligos sunkumą, geografinį atsparumo paplitimą, amžių ir svorį, nėštumą bei G6PD būklę; falciparum maliarijos standartas yra artemizinino deriniai. Niekas dažiklio tyrimų literatūroje nepakeičia šios sprendimų schemos. Monoterapija veikia per lėtai, išgydymą lemia kartu vartojamo vaisto pasirinkimas, vivax hipnozoitams reikia atskiro gydymo, G6PD būklė riboja naudojimą, o kartu vartojami serotoninerginiai vaistai sukelia pavojingą sąveiką. Netinkamas gydymas gali palikti atsinaujinančią falciparum infekciją, neapsaugoti nuo vivax atkryčio, sukelti hemolizę ir sudaryti silpną vaistų atrankos spaudimą, palankų atsparumui vystytis.

Sąžininga išvada siauresnė, nei norėtų tiek entuziastai, tiek skeptikai. Devynioliktojo amžiaus dažiklis pasižymi tikru dvidešimt pirmojo amžiaus farmakologiniu poveikiu, o aiškiausias jo šiuolaikinis indėlis – falciparum perdavimo slopinimas, kai jis pridedamas prie tinkamo derinio prižiūrimo klinikinio tyrimo metu. Tai išvada apie plitimo nutraukimą tirtose populiacijose, o ne nurodymas gydytis savarankiškai.