Metileno mėlis ir bipolinis sutrikimas: klinikinių tyrimų apžvalga

Trumpai

Metileno mėlis bipolinio sutrikimo kontekste tiriamas ilgiau, nei daugelis mano: tyrimai prasidėjo XX a. 8-ajame dešimtmetyje, mokslininkams ieškant ličio alternatyvų ir papildomų gydymo priemonių. Bendra įrodymų bazė nedidelė: viena atvira klinikinių atvejų serija, du ankstesni kontroliuojamieji tyrimai ir vienas šiuolaikinis atsitiktinių imčių kryžminis tyrimas. Visuose juose matoma nuosekli tendencija – depresinių ir liekamųjų simptomų pagerėjimas, kai metileno mėlis buvo pridėtas prie jau taikomo gydymo. Nė vienas tyrimas neparodė antimaninio poveikio ir nė viename neišryškėjo aiškus perėjimo į maniją signalas, nors imtys buvo gerokai per mažos, kad šį klausimą būtų galima išspręsti. Vertinant šį junginį, šiuos darbus reikėtų laikyti papildomo gydymo tyrimais, o ne monoterapijos įrodymais, ir prieš darant praktines išvadas atsižvelgti į įspėjimus dėl sąveikų.

Kodėl bipolinis sutrikimas anksti patraukė dėmesį

Pradinė tyrimų prielaida niekada nebuvo ta, kad metileno mėlis panašus į įprastą nuotaikos stabilizatorių. Savo struktūra jis primena fenotiazinus, o pirmieji tyrėjai iškėlė hipotezę, kad jis galėtų redukuoti kraujo plazmoje esantį vanadatą į mažiau aktyvią formą ir taip pakeisti natrio ir kalio ATPazės aktyvumą, siejamą su nuotaikos ciklais. Tikrindami šią idėją, Naylor ir kolegos gydė du pacientus, kurių nuotaikos epizodai nuolat keitėsi, ir pastebėjo ilgesnius eutimijos laikotarpius. Tai paskatino visus vėlesnius tyrimus. Howland istorinė metileno mėlio naudojimo psichiatrijoje apžvalga suteikia šiam darbui kontekstą, atsekdama junginio kelią nuo fenotiazinų pirmtako iki eksperimentinės psichotropinės medžiagos.

Vėlesni mechanizmų tyrimai pakeitė šį pagrindimą, sutelkdami dėmesį į mitochondrijų funkciją ir oksidacijos–redukcijos pusiausvyrą. Mitochondrijų disfunkcija su bipoliniu sutrikimu siejama remiantis šeimų tyrimais, pomirtinių genų raiškos tyrimų duomenimis ir gyvūnų modeliais, pavyzdžiui, pele su POLG1 mutacija, kurios į bipolinį sutrikimą panašus fenotipas iš dalies reaguoja į litį. Alda 2019 m. metileno mėlio apžvalgoje neuropsichiatrinių sutrikimų kontekste teigiama, kad junginio gebėjimas pernešti elektronus apeinant užblokuotas elektronų pernašos grandinės vietas ir taip mažinti reaktyviųjų deguonies formų nutekėjimą suteikia jam euristinę vertę kaip mitochondrijų moduliatoriui. Atskiroje metileno mėlio, kaip galimo antidepresanto, apžvalgoje mechanizmų vaizdas papildomas MAO-A slopinimu, azoto monoksido sintazės ir guanilato ciklazės blokavimu bei priešuždegiminiu poveikiu. Vis dėlto mechanizmai yra hipotezės. Klinikinis klausimas – kas buvo vertinama tyrimuose ir kokiomis sąlygomis.

Tyrimai vienas po kito

Narsapur ir Naylor klinikinių atvejų serija: gydymui atsparūs pacientai, atviras gydymas

Pirmoji publikacija aprašė nekontroliuojamą 24 lėtine arba sunkia liga sergančių pacientų seriją. Jiems papildomai buvo skiriama 200 arba 300 mg metileno mėlio per parą laikotarpiais nuo kelių dienų iki daugiau nei metų. Devyniolika pacientų sirgo bipoline (maniakine-depresine) liga, o 14 iš šių 19 būklė buvo įvertinta kaip neabejotinai pagerėjusi – atsako dalis sudarė 74 procentus. Trys pacientai, kurių bipolinio sutrikimo diagnozė laikyta neaiškia, į gydymą nereagavo.

Šiuos duomenis reikėtų vertinti kaip pagrindą hipotezėms kelti, o ne kaip veiksmingumo įrodymus. Nebuvo nei atsitiktinio paskirstymo, nei aklinimo, nei standartizuotos skalės, o informacija apie jau vartojamus vaistus pateikta neišsamiai. 74 procentų rodiklis atviroje gydymui atsparių pacientų serijoje atspindi stebėtojo vertinimą ir atranką ne mažiau nei farmakologinį poveikį.

Naylor ir kt., 1986 m.: dvejų metų kryžminis profilaktikos tyrimas kartu vartojant litį

Tai buvo ambicingiausias iš ankstyvųjų tyrimų: dvejų metų dvigubai aklas atsitiktinių imčių kryžminis tyrimas, kuriame dalyvavo 31 bipoline liga sergantis pacientas. Kiekvienas dalyvis vienus metus turėjo vartoti 300 mg per parą, o kitus metus – 15 mg per parą, atsitiktine tvarka. 15 mg dozė buvo pasirinkta kaip palyginamoji daugiausia todėl, kad dėl šlapimo spalvos pokyčio buvo neįmanoma išlaikyti aklinimo naudojant iš tikrųjų inertišką placebą. Svarbiausia, kad kiekvienas dalyvis visą tyrimo laiką toliau vartojo litį, taigi nuo pat pradžių tai buvo papildoma profilaktika.

Abu tyrimo metus baigė septyniolika iš 31 dalyvio. Tarp tyrimą baigusių pacientų depresiniai simptomai buvo reikšmingai silpnesni tais metais, kai vartota 300 mg, nei tais, kai vartota 15 mg, o manijos simptomų sunkumas tarp dozių nesiskyrė. Pranešta, kad hospitalizacijų dažnis tyrimo metu buvo mažesnis nei prieš jį, tačiau vėlesnėje Alda apžvalgoje pažymima, jog tai galiojo net 15 mg vartojimo laikotarpiais, todėl rezultatus interpretuoti sudėtingiau. Patys tyrėjai nurodė trūkumus: mažą imtį, 45 procentų dalyvių pasitraukimą, paprastas vertinimo skales, abejotiną aklinimą ir neaiškumą, ar 15 mg dozė buvo farmakologiškai neaktyvi. Kaip aprašyta toliau, pastarasis susirūpinimas pasirodė esąs pagrįstas.

Naylor mažos dozės tyrimas dėl depresijos: kodėl „placebas“ galėjo būti aktyvus

Vėlesniame trijų savaičių dvigubai aklame palyginamajame tyrime 15 mg per parą dozė buvo lyginama su inertišku placebu 35 sunkia depresine liga sergantiems pacientams. Nustatyta, kad metileno mėlis buvo reikšmingai pranašesnis. Tai buvo daugiausia vienpole depresija sergančių pacientų kohorta, o ne bipolinio sutrikimo tyrimas, todėl šie duomenys priskirtini bendriesiems depresijos tyrimų duomenims, o ne bipolinio sutrikimo duomenims. Bipoliniu sutrikimu besidomintiems skaitytojams šio tyrimo svarba metodologinė: 15 mg dozė, naudota palyginimui abiejuose kryžminiuose tyrimuose, pati buvo pranašesnė už inertišką placebą. Todėl bet koks gydymo poveikio skirtumas, nustatytas lyginant su 15 mg, tikriausiai nuvertina visą skirtumą, palyginti su šio gydymo netaikymu. Tai taip pat reiškia, kad nė vienas ankstesnis tyrimas neturėjo tikros placebo grupės.

Alda ir kt., 2017 m.: šiuolaikinis kryžminis papildomo gydymo tyrimas

Iki šiol metodiškai griežčiausiame tyrime 37 suaugusieji, sergantys I arba II tipo bipoliniu sutrikimu ir turintys liekamųjų simptomų, buvo atsitiktinai paskirstyti kryžmine tvarka vartoti 195 mg arba 15 mg metileno mėlio per parą, kiekvieną dozę po 13 savaičių. Tai aiškiai buvo papildomas gydymas: kiekvienas dalyvis bent tris mėnesius stabiliai vartojo lamotriginą ir toliau jį vartojo; taip pat buvo leidžiama vartoti litį, divalproeksą, antipsichotikus ir antidepresantus stabiliomis dozėmis. Tyrimas indeksuotas kaip PubMed 27284082. Pradiniai simptomai buvo lengvi arba vidutinio sunkumo: vidutinis Hamiltono depresijos skalės įvertis buvo apie 7.6, o Montgomery-Asberg skalės – apie 12.7.

Depresijos ir nerimo vertinimo rodikliai buvo palankesni vartojant 195 mg. Tarp tyrimą baigusių dalyvių poveikio dydžiai buvo maždaug 0.71 pagal Hamiltono depresijos skalę, 0.80 pagal Montgomery-Asberg skalę ir 0.79 pagal Hamiltono nerimo skalę; kiekvienas jų buvo statistiškai reikšmingas. Visų 37 pacientų analizė, kurioje paskutinio stebėjimo duomenys buvo perkeliami į vėlesnius trūkstamus vertinimus, parodė panašius reikšmingus rezultatus. Manijos įverčiai išliko maži ir stabilūs, gydymo poveikio jiems nenustatyta, o kognityvinių testų rinkinys neparodė reikšmingos naudos žodinės atminties, vykdomųjų funkcijų ar dėmesio rodikliams. Dešimt dalyvių pasitraukė dėl įvairių priežasčių, įskaitant bipolinio sutrikimo simptomų pablogėjimą, nerimą, skysčių susilaikymą ir sutikimo atšaukimą. Nepageidaujamas poveikis daugiausia pasireiškė laikinu deginimu šlapinantis, virškinimo trakto sutrikimais ir galvos skausmu.

Klinikinių tyrimų lentelė: kas iš tikrųjų buvo tirta

Kaip sąžiningai vertinti bendrą tendenciją

Atsižvelgus į ribotumus, išlieka trys pastebėjimai. Pirma, poveikio kryptis nuosekli: abiejuose kontroliuojamuosiuose bipolinio sutrikimo tyrimuose depresiniai ir liekamieji simptomai palengvėjo vartojant didesnę dozę, o šiuolaikiniame tyrime poveikio dydžiai buvo vidutiniai. Antra, šioje literatūroje nėra nieko, kas pagrįstų teiginį apie antimaninį poveikį. Specialiai manijai skirtas tyrimas buvo neigiamas, o kryžminiai tyrimai nenustatė manijos skirtumo. Tai reiškia antimaninio veiksmingumo nebuvimą, o ne nuotaikos stabilizavimo abiejuose poliuose įrodymą. Trečia, gydymo metu atsiradusios manijos signalo nepastebėta, tačiau šis teiginys turi mažai svorio. Pradiniai manijos įverčiai buvo artimi nuliui, o gydymą gavusių pacientų imtys siekė vos kelias dešimtis, todėl šie tyrimai negalėjo nustatyti kliniškai reikšmingo dydžio perėjimo į maniją rizikos. Tiksli formuluotė yra tokia: perėjimo į maniją signalo nepastebėta, o ne tokia, kad perėjimo rizika buvo atmesta.

Verta pabrėžti dvi metodologines problemas, nes jos būdingos visai įrodymų bazei. Kiekviename kryžminiame tyrime aklinimas buvo pažeidžiamas dėl paties tyrimo plano: metileno mėlis keičia šlapimo spalvą, o maža palyginamoji dozė buvo pasirinkta būtent šiam poveikiui atkartoti, darant prielaidą, kad ji neaktyvi. Tačiau ši prielaida nepasitvirtino: maža dozė depresijos tyrime buvo pranašesnė už inertišką placebą. Vadinasi, esminiai palyginimai buvo dviejų galimai aktyvių gydymo schemų dozių palyginimai, o ne vaisto ir placebo tyrimai. Taip išmatuotus poveikio dydžius sunku interpretuoti, ir jų negalima sujungti su standartinių placebu kontroliuojamų antidepresantų tyrimų duomenimis.

Čia svarbu tiksliai laikytis tyrimų apimties. Tai bipolinio sutrikimo tyrimai su šiam sutrikimui skirtais vertinimo rodikliais, todėl jų nereikėtų maišyti su kitų populiacijų duomenimis. Skaitytojai, kuriuos domina susijusi literatūra, turėtų atskirai peržiūrėti nerimo tyrimų rezultatus, kognityvinių funkcijų tyrimus ir saugumo bei sąveikų profilį, nes kiekvienoje srityje skiriasi tyrimų planai ir rizikos vertinimo aspektai.

Saugumo kontekstas vartojant kelis vaistus nuo bipolinio sutrikimo

Du įspėjimai tiesiogiai aktualūs bipoliniu sutrikimu sergantiems pacientams, kuriems dažnai skiriama serotoninerginių vaistų. Metileno mėlis ir jo metabolitas Azure B yra stiprūs grįžtamieji MAO-A inhibitoriai, o vartojimas kartu su SSRI, SNRI ir kitais serotoninerginiais vaistais gali sukelti serotonino sindromą. Beveik visi paskelbti toksinio poveikio atvejai buvo susiję su į veną leidžiamu metileno mėliu, o šiuolaikiniame bipolinio sutrikimo tyrime 20 iš 37 dalyvių buvo leidžiama vartoti antidepresantus ir serotoninerginių reiškinių nepasitaikė. Tačiau ši nedidelė patirtis nepaneigia įspėjimo dėl sąveikos, o dabartinėje intraveninio preparato informacijoje šiuo klausimu pateikiamas įrėmintas įspėjimas. Atskirai pažymėtina, kad gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumas yra kontraindikacija, nes metileno mėlis gali sukelti hemolizę; šiuolaikiniame tyrime tokie pacientai nebuvo įtraukti. Derinant šias medžiagas būtina gydytojo priežiūra: tai farmakologinis poveikis su realiomis galimomis komplikacijomis, o ne nepavojinga papildo sąveika.

Ką tai leidžia pasakyti

Literatūra apie metileno mėlio vartojimą esant bipoliniam sutrikimui yra negausi, sena ir leidžianti kelti prielaidas; ją papildo vienas solidus šiuolaikinis bandomasis tyrimas. Sąžininga santrauka tokia: papildomai vartojamas metileno mėlis maždaug 195–300 mg per parą dozėmis mažose imtyse ne kartą palengvino depresinius ir liekamuosius simptomus, viename tyrime parodė poveikio nerimui signalą, neparodė naudos kognityvinėms funkcijoms, neparodė antimaninio poveikio ir neparodė perėjimo į maniją signalo, kurį tokio dydžio imtys būtų galėjusios aptikti. Didesnių tyrimų su tikra placebo kontrole, ūmine bipoline depresija sergančiomis populiacijomis, iš anksto numatyta perėjimo į maniją stebėsena ir tinkamomis aklinimo procedūromis neatlikta. Kol jų nėra, metileno mėlis šiame kontekste lieka tiriamąja papildomo gydymo priemone: pakankamai įdomia tolesniems tyrimams, tačiau jos įrodymų bazė pernelyg menka išvadoms pagrįsti.