Депрессия мен мазасыздыққа арналған метилен көгі: сынақтар, шектеулер және өзара әрекеттесу қаупі

Метилен көгі психиатриялық пациенттерге 1890-жылдардан бері беріліп келеді, 1980-жылдардан бері бақыланатын сынақтарда тексеріліп, доза мен жауап арасындағы тәуелділігі әдеттен тыс айқын қисықтар беретін жануарлар модельдерінде зерттелген. «Метилен көгі депрессия» деп іздеген оқырман дәлелдердің осы үш түрін бір-бірінен ажырататын белгілерсіз, аралас күйде кездестіреді.

Оларды ажырату маңызды. Көңіл күйге қатысты адамдардағы бақыланатын дәлелдердің барлығы екі сынақ пен бір зертханалық экспозиция экспериментінен тұрады, ал тіркелген екі сынақ та он жылдан астам уақыт бұрын аяқталған. Бұл мақалада әрқайсысының нәтижелері қарастырылады. Ол метилен көгін көңіл күй бұзылысын емдеу құралы ретінде ұсынбайды.

Бояғыш көңіл күй туралы әдебиетке қалай енді

Метилен көгі дәрі ретінде қолданылған алғашқы толық синтетикалық қосылыс болды. MAO-A деп қысқартылатын моноаминоксидаза A серотонинді ыдыратады, ал оны тежейтін дәрілер — қолданылуы қалыптасқан антидепрессанттар. Ramsay, Dunford және Gillman тазартылған адам MAO-A ферментіне әсерін өлшеп, тежелудің қайтымды екенін және тежелу тұрақтысының шамамен 27 наномоляр болғанын хабарлады. MAO-B үшін одан елу еседен астам жоғары концентрация қажет болды. Сол молекула азот тотығы синтазасы мен гуанилатциклазаны да тежейді, сондықтан Delport және әріптестерінің 2017 жылғы шолуы антидепрессанттық әсерді бір рецептордың нәтижесі емес, бірнеше нысанаға әсер ету ретінде қарастырады.

Жануарларға қатысты әдебиеттің әрі үміт күттіретін, әрі тосын болуы осыдан түсінікті. Егеуқұйрықтарда метилен көгі мәжбүрлі жүзу тестінде антидепрессантқа ұқсас мінез-құлықты тек белгілі бір дозалар аралығында тудырады: Eroglu және Caglayan 15 пен 30 mg/kg аралығында әсер байқап, 60 mg/kg кезінде әсер таппаған; мазасыздықты азайтатын мінез-құлықта да дәл сондай төңкерілген U тәрізді тәуелділік болған. Суқұбыр маңындағы сұр заттың дорсальді бөлігіне микроинъекция 30 наномоль кезінде әсер етіп, сол аралықтан тыс әсер етпеген. Бұл — гормезис, ал мұндай пішіндегі қисықты жоғары дозаларға экстраполяциялауға болмайды.

1980-жылдардағы сынақтар және плацебо болмауы мүмкін плацебо дозасы

Naylor және әріптестері биполярлық бұзылысы бар 31 пациентте литий қабылдауды жалғастыра отырып, тәулігіне 300 mg пен тәулігіне 15 mg мөлшерін салыстырған екі жылдық қос соқыр айқаспалы сынақ жүргізді. Он жеті адам сынақты аяқтады, ал жоғары дозада депрессияның ауырлығы статистикалық мәнді түрде төмен болды.

Зерттеу дизайнында түсінуге тұрарлық мәселе бар, өйткені ол қайталанады. Тәулігіне он бес миллиграмм әсер етпейді деген болжаммен «плацебо» тобы үшін таңдалған. Кейін авторлар «соқырлауға қатысты күмәндерін және тәулігіне 15 mg метилен көгін плацебо деп санауға болатын-болмайтынына қатысты белгісіздікті» тіркеген. Метилен көгі зәрді көк-жасыл түске бояйды, сондықтан айқаспалы сынақтағы әр пациент екі кезеңде де әсері көзге көрінетін бояғыш қабылдаған. Егер төмен доза инертті болмаса, сынақ екі белсенді дозаны салыстырған болып шығады.

Қысқалау сынақта ауыр депрессиялық ауруы бар 35 пациентте үш апта бойы тәулігіне 15 mg нақты плацебомен салыстырылып, метилен көгін қабылдағандарда айтарлықтай көбірек жақсару анықталды. Үш апта мен отыз бес пациент — нақты, бірақ шағын белгі.

Биполярлық бұзылыстағы айқаспалы сынақ: адамдардағы ең мықты дәлел

Ең көп ақпарат беретін сынақ — NCT00214877 ретінде тіркелген Alda және әріптестерінің 2017 жылғы зерттеуі. Оған I немесе II типті биполярлық бұзылысы бар отыз жеті қатысушы кірді; барлығы негізгі көңіл күй тұрақтандырғышы ретінде ламотриджин қабылдаған, көпшілігінде жеңіл немесе орташа қалдық симптомдар болған. Дизайн қос соқыр айқаспалы болды: кездейсоқ ретпен үш ай бойы тәулігіне 15 mg және үш ай бойы тәулігіне 195 mg салыстырылды. Авторлар төмен дозалы салыстыру нұсқасын таңдаудың себебін ашық түсіндіреді: «Біз бұл дизайнды метилен көгі зәрдің түсін өзгертетіндіктен таңдадық, сондықтан дәстүрлі плацебоны пайдалана алмадық».

Сынақты аяқтаған 27 пациенттің талдауында:

• Жоғары дозада депрессия көбірек жақсарды: Гамильтонның депрессияны бағалау шкаласындағы әсер шамасы 0.71 (95% CI 0.15 пен 1.25 аралығы, P = 0.034), ал Монтгомери–Асбергтің депрессияны бағалау шкаласында 0.80 (95% CI 0.27 мен 1.30 аралығы, P = 0.020) болды.
• Жоғары дозада мазасыздық көбірек жақсарды: Гамильтонның мазасыздықты бағалау шкаласындағы әсер шамасы 0.79 (95% CI 0.22 мен 1.33 аралығы, P = 0.028) болды. Әсерді психикалық мазасыздық тармақтары айқындады; соматикалық мазасыздық тек бастапқы тағайындалған емге сәйкес талдауда статистикалық мәнділікке жетті.
• Маниялық симптомдар төмен және тұрақты болып қалды, гипоманияға немесе манияға ауысу байқалмады.
• Когнитивтік қабілеттер алты тапсырманың ешқайсысында, соның ішінде сөздік материалды үйрену, атқарушы функция және еске түсіру жадында өзгермеді.

37 қатысушының оны зерттеуден шықты: біреуі зәрдің көк түске боялуына байланысты, біреуі мазасыздықтың күшеюіне байланысты, ал біреуі клиникалық жағдайы нашарлағаннан кейін. Жанама әсерлер уақытша әрі жеңіл болды, негізінен несеп жолдарының ашуы, диарея, жүрек айнуы және бас ауруы байқалды. 20 мен 27 аралығындағы қатысушы сынақ бойы антидепрессант немесе антипсихотик қабылдаған, ал сынақта серотониндік уыттылық тіркелмеген.

Зерттелген топ ауыр депрессиясы бар адамдардан тұрмаған. Бастапқы көрсеткіштер ең жоғары мәні 60 болатын Монтгомери–Асберг шкаласында 12.7 және 17 тармақты Гамильтон шкаласында 7.6 болды: бұл үлкен депрессиялық бұзылыс емес, жағдайы тұрақтандырылған пациенттердегі қалдық симптомдар еді. Тәуелсіз ремиссиядағы биполярлық бұзылыста мазасыздықты емдеу туралы 2021 жылғы жүйелі шолу қарастырылған он рандомизацияланған сынақтың ішінде бұл сынақты мазасыздық бойынша оң нәтиже берген екі фармакологиялық зерттеудің бірі деп есептейді және қатысушылардың көп шығып қалуы мен байқалатын жанама әсерлер соқырлауды бұзуы мүмкін болғанын атап өтеді.

Адамдардағы мазасыздыққа қатысты жалғыз бақыланатын эксперимент

Метилен көгі мен мазасыздыққа қатысты адамдардағы алғашқы бақыланатын эксперимент емдеу сынағы емес, жадтың бекітілуін зерттейтін эксперимент болды. Telch және әріптестері клаустрофобиялық қорқынышы айқын ересектерді жинады; олардың әрқайсысы жабық камерада бес минуттық алты экспозициялық сынақтан өтті. Бірден содан кейін және тек содан кейін олар қос соқыр тәртіппен 260 mg метилен көгін немесе плацебо алды. Бір айдан кейін басқа камерада қайта тексеру қорқыныштың қайтқан-қайтпағанын өлшеді.

Нәтиже топты екіге бөлді. Экспозиция сессиясын аз қорқынышпен аяқтаған қатысушыларда метилен көгін қабылдағаннан кейін бұл жетістік едәуір жақсы сақталды, ал сессия соңында әлі де қорқып тұрғандардың нәтижесі плацебоға қарағанда нашар болды. Препарат сол кезде қалыптасқан кез келген үйренуді күшейтетін сияқты, сондықтан қорқынышты бекіткен сессия қорқынышты одан әрі арттырған. Контекстік жад екі жағдайда да жақсарды, бұл препараттың миға жеткенін растайды. Бір хаттамадағы бір доза бір айнымалыға қарай қарама-қарсы нәтижелер берді; осы мәселе экспозиция сессиясының сапасы бұл нәтижені неліктен анықтайтыны туралы мақалада қарастырылады.

PTSD сынағы және тәуелсіз қорытынды

Кеңірек ауқымды кейінгі зерттеу — NCT01188694 ретінде тіркелген Zoellner және әріптестерінің созылмалы PTSD бойынша рандомизацияланған сынағы. Қырық екі пациент күн сайынғы бес елестету арқылы экспозиция сессиясынан кейін 260 mg метилен көгін алды, дәл сол кестеден кейін плацебо алды немесе кейін стандартты ұзақ экспозициялық терапиядан өткен күту тізіміне енгізілді.

Негізгі нәтиже көрсеткіші — тәуелсіз бағалаушы толтырған PTSD симптомдары шкаласы бойынша — метилен көгі плацебодан ерекшеленбеді. Тізілімде жарияланған нәтижелер емнен кейінгі көрсеткіштің метилен көгі тобында 17.10, ал плацебо тобында 14.67 болғанын көрсетеді; екеуі де бастапқы шамамен 32 мәнінен жақсарған. Айырмашылық плацебоның пайдасына болды.

Екі қосымша нәтиже керісінше болды. Метилен көгін қабылдаған пациенттердің көбірек бөлігі емге жауап бергендер ретінде бағаланды, бір қосымша жауап алу үшін емдеу қажет адамдар саны 7.5 болды, ал өмір сапасы 0.58 әсер шамасымен жақсарды. Пайда жарақатқа қатысты сенімдердің өзгеруіне емес, жұмыс жадының сыйымдылығына тәуелді болды.

Кейін жарақатқа бағытталған психотерапиядағы жадты фармакологиялық модуляциялау туралы 2023 жылғы жүйелі шолу метилен көгін PTSD симптомдарын азайтуға статистикалық мәнді әсер көрсетпеген заттар тобына жатқызды. Қазіргі тәуелсіз баға осы: жоққа шығарылмаған, дәлелденбеген және зерттеу хаттамасынан тыс қолдануға жеткілікті негізі жоқ.

Зерттелген топтардың айырмашылығы неде

Соңғы бағанды қысқаша түйіндемемен емес, екінші бағанмен салыстырып оқыңыз.

Бұл сынақтардың ешқайсысы метилен көгін үлкен депрессиялық бұзылысты жеке-дара емдеу құралы ретінде тексермеген, ал ClinicalTrials.gov сайтында депрессиялық немесе мазасыздық бұзылысына қатысты жоғарыдағы 2003 және 2009 жылдары тіркелген екі зерттеуден жаңарақ интервенциялық зерттеу көрсетілмеген. Метилен көгін дәлелденген антидепрессант деп сипаттайтын адам шын мәнінде қисынды механизмі және бір шағын оң сынағы бар гипотезаны сипаттап отыр. Ешбір сынақ манияға ауысуды хабарламаған.

Өзара әрекеттесу қаупі — сақ болудың себебі

Метилен көгі MAO-A ферментін тежейді. Көңіл күй тұрғысынан қызығушылық тудыратыны да осы, әрі басқа серотонинергиялық дәрілермен, соның ішінде антидепрессанттардың көпшілігімен бірге қолданғанда қауіпті ететіні де осы. Қайта қармау тежегішіне қосылған MAO тежегіші серотонинергиялық белсенділікті екі бөлек жолмен арттырады, ал мұндай үйлесім кейде өлімге әкелетін серотониндік уыттылық тудыруы мүмкін.

Көктамыр ішіне енгізілетін препаратта бұл туралы жиектемемен ерекшеленген ескерту бар. FDA өзара әрекеттесу туралы 2011 жылы ескертіп, кейін назарын көктамыр ішіне енгізуге және белгілі бір антидепрессанттарға тарылтты. Метилен көгі несеп жолдарындағы ауырсынуды басатын кейбір өнімдердің құрамына да кіреді; бірнеше серотонинергиялық дәрі қабылдаған пациентте кемінде бір ауыз арқылы қабылдауға қатысты жағдай осылай туындаған. Дәрілердің өзара әрекеттесуі туралы нұсқаулық қауіпті дәрі класы мен енгізу жолына қарай талдайды.

Көңіл күйге қатысты екі сынақтың ешқайсысы бұл қауіпке қайшы келмейді, бірақ оны толық шешпейді де. Екеуі де негізінен қосымша психиатриялық дәрілер қабылдаған пациенттерде жүргізілген және ешқайсысында серотониндік уыттылық тіркелмеген. Бұл іріктеу шектеулері бар, бақылаумен жүргізілген шағын сынақтар аясында көңілге медеу болғанымен, дәрілерді өз бетінше біріктіруге қауіпсіздік қоры емес. Серотониндік уыттылық қозу немесе сананың шатасуы, қызба немесе қатты терлеу, жүрек соғысының жиілеуі, діріл, бұлшықет сіресуі және еріксіз селкілдеу түрінде көрінеді; бұл үйде бағалайтын жағдай емес.

Өнімнің сапа санатының бұған қатысы қандай

Заттаңбасы бірдей екі құты құрамындағы өзге заттар жағынан ерекшеленуі мүмкін. Сатып алушы тексере алатын нәрсе — USP монографиясына сәйкестік. Ал оған сәйкес келмейтін өнім, ықтимал, тоқыма өнеркәсібіне арналған материал болуы мүмкін; оның құрамында Azure B және Azure C сияқты органикалық қоспалар, қалдық еріткіштер және фармацевтикалық спецификация шектейтін деңгейдегі ауыр металдар болуы ықтимал.

«Үшінші тарап тексерген» деген тіркесті қолданатын сатушылардың көпшілігі тек ауыр металдарды тексереді де, сол бір ғана талдау жиынтығын толық спецификацияға сай келгендей ұсынады. Blupreme толық USP спецификациясын тексереді: сәйкестендіру, тазалық, органикалық қоспалар, қалдық еріткіштер, элементтік қоспалар, күйдіруден кейінгі қалдық, микробтық шектер және бактериялық эндотоксиндер; әрі әр партия үшін талдау сертификатын жариялайды. Оны дұрыс оқу «сәйкес» белгісін іздеуді емес, партия нөмірін, зертхананы, әдістерді және шектерді тексеруді білдіреді.

Шынайы қорытынды

Биполярлық бұзылыс бойынша сынақ — адамдардағы ең мықты дәлел; ол жағдайы тұрақтандырылған, симптомдары жеңіл топтағы қалдық симптомдарға орташа қосымша әсерді көрсетеді. Ауыр депрессия сынағы үш аптаға созылып, отыз бес пациентті қамтыған. Клаустрофобия эксперименті жадтың бекітілуіне екі бағытта да әсер ете алатын нақты ықпалды көрсетеді. PTSD сынағы негізгі нәтиже көрсеткіші бойынша нәтижені қайталамады. Содан бері ештеңе тексерілмеген.

Үміт күттіретін механизм емдеу тәсіліне айналғанға дейін осылай көрінеді; қосылыс нәтижелеріне емес, механизміне сүйеніп сатылғанда да көрініс осындай болады. Егер сіз дәрігер тағайындаған антидепрессант, MAO тежегішін, опиоид немесе кез келген басқа серотонинергиялық дәрі қабылдасаңыз, бұл тізім доза туралы кез келген сұрақтан бұрын, әңгіменің басында айтылуы тиіс. Зерттеулердің толық кітапханасында осы тұжырымдардың негізіндегі сынақтар мен эксперименттік зерттеулер жүйеленген. Алдымен жанама әсерлер мен қарсы көрсетілімдер шолуын және адамдардағы зерттеулер нені қолдайтыны туралы шолуды оқыңыз; егер диагнозыңыз биполярлық бұзылыс болса, дәл осы бұзылысқа қатысты дәлелдерді қараңыз. Эксперименттік препаратқа орын беру үшін тағайындалған дәріні тоқтатпаңыз.