მეთილენის ლურჯი და NAD+-ზე დაფუძნებული მიდგომები: მექანიზმები, მტკიცებულებები და კომბინირების შესახებ მტკიცებები

მეთილენის ლურჯსაც და NAD+-ის გამაძლიერებლებად გაყიდულ დანამატებსაც მიტოქონდრიებისა და უჯრედული ენერგიის ტერმინებით ხსნიან. არცერთი აღწერა არ გეუბნებათ, რეალურად რას აკეთებს პროდუქტი.

ეს ორი მიდგომა სხვადასხვა ცვლადზე მოქმედებს. ერთი ცდილობს შეცვალოს, რამდენ NAD+-ს შეიცავს თქვენი უჯრედები. მეორე კი მისი ორი ფორმის თანაფარდობას ცვლის. ეს ერთი და იმავე მიზნისკენ მიმავალი ორი გზა არ არის.

ორი მაჩვენებელი, რომლებიც ყოველთვის ერთმანეთში ერევათ

NAD+ კოენზიმია. ის ჰიდრიდის იონის სახით ელექტრონების წყვილს იღებს და NADH-ად იქცევა. როდესაც NADH ამ ელექტრონებს გადასცემს, ის კვლავ NAD+-ად იქცევა. უჯრედები ამ ციკლს მუდმივად იყენებენ: ასე აღწევს საკვებიდან მიღებული ენერგია ATP-ის წარმომქმნელ ცილოვან მექანიზმებამდე.

რადგან NAD+ და NADH ერთი მოლეკულის ორი მდგომარეობაა, უჯრედში ორი ცალკეული სიდიდის თვალყურის დევნებაა მნიშვნელოვანი. პირველი საერთო მარაგია: სულ რამდენი NAD+ და NADH არსებობს. მეორე მათ შორის თანაფარდობაა, რომელიც აღწერს, რამდენად არიან ამჟამად ელექტრონების გადამტანები დატვირთული.

წყალსაცავის მაგალითი ამ განსხვავებას თვალსაჩინოს ხდის. კაშხლის მიღმა არსებული წყლის მოცულობა საერთო მარაგია. ზედა მხარეს შეკავებულ და ქვედა მხარეს გაშვებულ წყალს შორის განაწილება კი თანაფარდობაა. ჩამკეტის გახსნით შეგიძლიათ ეს თანაფარდობა ისე გაზარდოთ, რომ ერთი ლიტრიც არ დაამატოთ. ეს მეთილენის ლურჯის მოქმედების მეტაფორა არ არის. უფრო პირდაპირ აღწერას უახლოვდება.

მარაგის შევსებაზე ორიენტირებული მიდგომა

NAD+-ის წინამორბედი დანამატები, მათ შორის ნიკოტინამიდის რიბოზიდი, ნიკოტინამიდის მონონუკლეოტიდი და ნიკოტინამიდი, საშენი მასალაა. უჯრედები NAD+-ს ხელახალი გამოყენების გზით წარმოქმნიან, რომელსაც აღდგენის გზა ეწოდება, და წინამორბედები ამ გზას მასალით ამარაგებს. მიზანი საერთო მარაგის გაზრდაა.

ცხოველებში ეს კარგად არის დადასტურებული: მრავალ მოდელში ქსოვილის NAD+ ასაკთან და მეტაბოლურ დაავადებასთან ერთად მცირდება, ხოლო წინამორბედების მიწოდება, როგორც წესი, მას ზრდის. ადამიანებში სურათი უფრო შეზღუდულია. ადამიანებზე ჩატარებული კვლევები ნამდვილად აჩვენებს, რომ ეს ნაერთები სისხლში გაზომილ NAD+-ის დონეს ზრდის. თუმცა მათ არ გამოუვლენიათ კლინიკური საბოლოო მაჩვენებლის თანმიმდევრული გაუმჯობესება — ანუ ისეთი ცვლილებებისა, რომლებსაც ადამიანი შეამჩნევდა ან რომელთა გაზომვისთვისაც კვლევა ტარდება.

„NAD+-ის დონე გაიზარდა“ ორგანიზმის შიგნით არსებულ ცვლილებას ზომავს. ეს არ არის დასკვნა იმის შესახებ, როგორ გრძნობდა თავს ადამიანი, როგორ მოძრაობდა ან როგორ აღდგა.

რას აკეთებს ამის ნაცვლად მეთილენის ლურჯი

მეთილენის ლურჯი წინამორბედი არ არის. ის ჟანგვა-აღდგენითი საღებავია, რომელსაც მედიცინაში საუკუნეზე ბევრად მეტი ხნის განმავლობაში იყენებდნენ, და მისი ნებადართული გამოყენებები უფრო ვიწროა, ვიდრე კვლევის პროცესში მყოფი გამოყენებები.

უჯრედის შიგნით ფლავინზე დამოკიდებული ფერმენტები მას უფერო ფორმამდე, ლეიკომეთილენის ლურჯამდე, აღადგენენ, რომელიც შემდეგ კვლავ იჟანგება. ელექტრონები, რომლებიც I კომპლექსს, სუნთქვითი ჯაჭვის პირველ საფეხურს, გაივლიდა, ამის ნაცვლად NADH-დან მეთილენის ლურჯის მეშვეობით შეიძლება გადაიცეს. NADH NAD+-ად იქცევა.

თანაფარდობა იზრდება. საერთო მარაგი არ იზრდება.

ვირთაგვებზე ჩატარებულმა დიაბეტური გულის კვლევამ ეს უშუალოდ გაზომა გულის იზოლირებულ მიტოქონდრიებში. ცხიმოვანი მჟავების დაჟანგვის დროს მეთილენის ლურჯის დამატებამ 6-დან 18 მიკრომოლარამდე კონცენტრაციებით გამოიწვია NADH-ისა და NADH-ის NAD+-თან თანაფარდობის დოზაზე დამოკიდებული შემცირება. NAD+-ის აბსოლუტური რაოდენობა გაცილებით ნაკლებად იცვლებოდა, ვიდრე NADH-ისა, რაც მოსალოდნელია ნაერთისგან, რომელიც ერთ ფორმას მეორედ გარდაქმნის და არა რომელიმე მათგანის მეტ რაოდენობას წარმოქმნის.

მნიშვნელოვანია, სად ხვდება ეს ელექტრონები. ტვინის იზოლირებულ მიტოქონდრიებში მეთილენის ლურჯმა 100 ნანომოლარიდან 1 მიკრომოლარამდე კონცენტრაციებით გააუმჯობესა ენერგიის წარმოება, როდესაც სუნთქვითი ჯაჭვი დათრგუნული იყო. ამავე დროს, ყველა გამოცდილი პირობისას მან გაზარდა წყალბადის პეროქსიდის წარმოქმნა და შეამცირა მისი მოცილება. ავტორები წყალბადის პეროქსიდის წარმოქმნას აღდგენილი მეთილენის ლურჯის მიერ ჟანგბადის უშუალო აღდგენას უკავშირებენ. ელექტრონები, რომლებიც ამ გზით ტოვებს NADH-ს, არ ქრება. ისინი ჟანგბადს გადაეცემა.

აქილევსის მყესის ქსოვილში ჩატარებული ცალკეული კვლევა ამ საკითხს მკაფიოდ აყალიბებს. მეთილენის ლურჯმა აღადგინა NAD+/NADH-ის ბალანსი და გაზარდა ATP-ის წარმოება დაზიანებულ ტენოციტებსა და ვირთაგვის ტენდინოპათიის მოდელში. ამასთან, ნაშრომში აღნიშნულია, რომ NAD-ის საერთო მარაგი მნიშვნელოვნად არ შეცვლილა.

რას ადგენს ქსოვილებსა და ცხოველებზე ჩატარებული ექსპერიმენტები

ოთხი ათწლეულის განმავლობაში ჩატარებული ოთხი ექსპერიმენტი ერთსა და იმავე იდეას მიჰყვება და არაერთხელ აჩვენებს მის საზღვრებს.

ვირთაგვების ალკოჰოლით ხანგრძლივი კვებისას ეთანოლმა ღვიძლში შეამცირა როგორც ციტოზოლური, ისე მიტოქონდრიული NAD+/NADH-ის თანაფარდობა. საკვებში მეთილენის ლურჯის დამატებამ ეს ცვლილება დიდწილად შეაჩერა. მას არ შეუმცირებია ეთანოლით გამოწვეული ღვიძლის გაცხიმოვნება. თანაფარდობის გამოსწორებამ შედეგი არ გამოასწორა. 1985 წლის ეს შედეგი გასათვალისწინებელია ნებისმიერი მტკიცების შეფასებისას, რომ სარგებლის საფუძვლად ჟანგვა-აღდგენითი ცვლილება დგას.

ღვიძლის უჯრედებსა და ცხიმის მაღალი შემცველობის დიეტაზე მყოფ თაგვებში მეთილენის ლურჯმა გაზარდა NAD+/NADH-ის თანაფარდობა და SIRT1, შეამცირა PGC-1alpha-ს აცეტილირება, გაააქტიურა AMPK და შეამცირა ღვიძლში ცხიმის დაგროვება. აქ შედეგი თანაფარდობასთან ერთად შეიცვალა. იგივე ნაშრომი აჩვენებს, რომ ეფექტი მონოტონური არ არის: დღეში სამი მილიგრამი კილოგრამზე მიტოქონდრიული დნმ-ის შემცველობას უფრო ეფექტიანად ზრდიდა, ვიდრე ათი, მაშინ როცა ჟანგბადის მოხმარება და AMPK-ის სიგნალიზაცია დოზასთან ერთად იზრდებოდა.

დიაბეტური გულის კვლევაში თერთმეტი კვირის განმავლობაში სასმელ წყალში მიწოდებულმა მეთილენის ლურჯმა შეამცირა გულის მიტოქონდრიებში NADH-ის NAD+-თან თანაფარდობა და გაზარდა სირტუინ 3-ის აქტივობა. ლიზინის აცეტილირება შემცირდა 34 ცილის 83 ადგილზე, ძირითადად ცხიმოვანი მჟავების ტრანსპორტსა და დაჟანგვაში მონაწილე ცილებში. განდევნის ფრაქცია გაუმჯობესდა. თუმცა I კომპლექსით უზრუნველყოფილი სუნთქვა არ აღდგენილა. ამასთან, გენის გამორთვის ექსპერიმენტმა ერთმანეთისგან გამიჯნა ორი ეფექტი, რომელთა აღრევა ადვილია: თანაფარდობის ცვლილება დიდწილად სირტუინ 3-ის გარეშეც ხდებოდა, ხოლო დეაცეტილირება მასზე იყო დამოკიდებული.

მყესის კვლევაში მეთილენის ლურჯი გამოიყენეს მაშინ, როდესაც I კომპლექსი როტენონით ქიმიურად იყო დაბლოკილი. მან კვლავ აღადგინა NAD+-ის ბალანსი, თუმცა კვლავ ვერ შეაჩერა ჟანგვითი სტრესი, მატრიქსის დეგენერაცია და უჯრედების სიცოცხლისუნარიანობის დაკარგვა. თანაფარდობის აღდგენა ქსოვილის აღსადგენად საკმარისი არ აღმოჩნდა.

დასაბეჭდი ფურცელი სრული ციტირებებით იმავე მწკრივებს იყენებს.

რატომ ერთვება სირტუინები ამ არგუმენტში

სირტუინები ცილებს აცეტილის ჯგუფებს აშორებს და ამისთვის NAD+-ს მოიხმარს. მათი აქტივობა NAD+-ის ხელმისაწვდომობაზე რეაგირებს, ამიტომ ნებისმიერი ნაერთი, რომელიც ამ ხელმისაწვდომობას ცვლის, შემდგომ სირტუინების აქტივობასაც ცვლის.

„მეთილენის ლურჯი NAD+-ისთვის“ ტიპის მარკეტინგის უმეტესობა სწორედ ამ კავშირს ეყრდნობა. აქვე ჩნდება ლოგიკური ხარვეზიც. თანაფარდობის შეცვლამ შეიძლება სირტუინების აქტივობა გაზარდოს. აქედან არ გამომდინარეობს, რომ პროდუქტი NAD+-ს აწვდის, და არც ის, რომ მისი ეფექტი წინამორბედის მიღების ტოლფასია. ამ გაზომვების ჟანგვა-აღდგენით ინტერპრეტაციას თავისი სირთულეები აქვს, რომელთა შესახებაც ღირს წაკითხვა, სანამ რომელიმე ახსნას მიიღებთ.

რა გამოიცადა ადამიანებში

მეთილენის ლურჯს კლინიკაში ათწლეულების განმავლობაში იყენებენ მწვავე მდგომარეობებში, მონიტორინგის პირობებში: მეტჰემოგლობინემიის, იფოსფამიდთან დაკავშირებული ნეიროტოქსიკურობისა და ოპერაციის დროს არტერიული წნევის მკვეთრი დაქვეითებისას. ეს ვიწრო, ზედამხედველობითი გამოყენებებია და არა მტკიცებულება მისი ყოველდღიური პერორალური მიღებისთვის, როგორც ფუნქციური შესაძლებლობების გასაუმჯობესებელი საშუალებისა.

ამ სტატიისთვის ჩატარებული ძიებისას ვერ მოიძებნა ადამიანებზე ჩატარებული კვლევა, რომელიც ჯანმრთელ მოხალისეებში მეთილენის ლურჯის მიღების შემდეგ NAD+-ის მეტაბოლიტებს გაზომავდა. ზემოთ მოყვანილი მიგნებები მიღებულია იზოლირებულ მიტოქონდრიებში, კულტივირებულ უჯრედებში, ვირთაგვის ქსოვილსა და ადამიანის ქსოვილის ექსპლანტებში. ჭურჭელში ცოცხლად შენარჩუნებული, სხეულიდან ამოღებული მყესი უჯრედულ ხაზთან შედარებით სასარგებლო წინგადადგმული ნაბიჯია. თუმცა ის მაინც არ არის ადამიანი.

წინამორბედების შესახებ ლიტერატურა ნამდვილად მოიცავს ადამიანებზე ჩატარებულ კვლევებს და მისი შედეგები მოკრძალებულია. სისხლში NAD+ იზრდება. კლინიკური საბოლოო მაჩვენებლების შედეგები არაერთგვაროვანია და ცვლილებები, ზოგადად, მცირეა.

ამიტომ კომბინირების შესახებ მტკიცება საფუძვლიან კითხვას აჩენს, თუმცა პასუხი არადამაკმაყოფილებელია: ამ სტატიისთვის მოძიებულ არცერთ გამოქვეყნებულ კვლევაში, კლინიკურ კვლევასა თუ შემთხვევათა სერიაში არ გამოუცდიათ მეთილენის ლურჯი ნიკოტინამიდის რიბოზიდთან, ნიკოტინამიდის მონონუკლეოტიდთან ან NAD+-ის ინფუზიასთან ერთად. ვინც ამ კომბინაციას დასაბუთებულად ან სინერგიულად აღწერს, მტკიცებულებათა ორი ცალკეული ერთობლიობიდან ექსტრაპოლაციას აკეთებს.

ექსტრაპოლაცია ორივე მიმართულებით შეიძლება მცდარი აღმოჩნდეს. ის შეიძლება ზედმეტად ოპტიმისტური იყოს, თუ თანაფარდობის აღდგენის შემდეგ საერთო მარაგი საერთოდ არ ყოფილა შემზღუდველი ცვლადი. ის ზედმეტად გამარტივებულიც შეიძლება იყოს, რადგან მეთილენის ლურჯის დოზა–პასუხის დამოკიდებულება გარკვეული წერტილის შემდეგ მიმართულებას იცვლის. თავად მისი მკვლევრები ნაერთს ჰორმეზისულს უწოდებენ: დაბალი კონცენტრაციები აღდგენას უწყობს ხელს, ხოლო მაღალი კონცენტრაციები ელექტრონებს სუნთქვითი ჯაჭვიდან სხვა მიმართულებით გადამისამართებს და შეიძლება პროოქსიდანტურად მოქმედებდეს. მეტი სუბსტრატის დამატება ამ მრუდს უფრო უსაფრთხოს არ ხდის.

ასევე არსებობს ურთიერთქმედების საკითხები, რომლებიც NAD+-ს საერთოდ არ უკავშირდება. მეთილენის ლურჯი აინჰიბირებს მონოამინოქსიდაზა A-ს, რის გამოც გარკვეულ ანტიდეპრესანტებთან ერთად სეროტონინთან დაკავშირებულ რისკს ქმნის; ცენტრალური ნერვული სისტემის ტოქსიკურობის აღწერილი შემთხვევების მიმოხილვამ აჩვენა, რომ 14 შემთხვევიდან 13 სეროტონინული ტოქსიკურობის ჰანტერის კრიტერიუმებს აკმაყოფილებდა. მაღალმა ექსპოზიციამ მეტჰემოგლობინემიაც შეიძლება გამოიწვიოს. თუ რეცეპტით გაცემულ მედიკამენტს იღებთ, კომბინირების შესახებ კითხვა, რომელიც თქვენს ექიმს უნდა დაუსვათ, ამ გზებს ეხება და არა ჟანგვა-აღდგენით ბალანსს. იგივე სიფრთხილე ჩვეულებრივ კომბინაციებსაც ეხება: მეთილენის ლურჯთან ერთად მიღებულ სხვა დანამატებს საკუთარი, უმეტესად გამოუცდელი მტკიცებულებათა ბაზა აქვს.

რატომ განსაზღვრავს სისუფთავე, რეალურად რომელ ექსპერიმენტს ატარებთ

მეთილენის ლურჯის პროდუქტი ნარევია, სანამ ლაბორატორია საპირისპიროს არ დაადასტურებს. აქ მნიშვნელოვანი მინარევია Azure B — დემეთილირებული ფენოთიაზინი, რომელიც ინერტული არ არის. ის ჟანგვა-აღდგენითად აქტიური საღებავია და იმავე ძირითად ელექტროქიმიურ თვისებებს იზიარებს. ამიტომ პროდუქტი, რომელიც Azure B-ს მნიშვნელოვან რაოდენობას შეიცავს, იმავე ჩარევის უფრო სუფთა ან უფრო დაბინძურებული ვერსია კი არ არის, არამედ სხვა ნარევია, რომელიც იმავე გზაზე მოქმედებს ისეთი თანაფარდობით, რომელიც არავის დაუხასიათებია.

USP ხარისხი მყიდველს განსაზღვრული ნივთიერების მიღების საშუალებას აძლევს. პროდუქტი, რომელსაც USP ხარისხი არ აქვს, დიდი ალბათობით ტექსტილისთვის განკუთვნილი საღებავია. ასეთი ხარისხის საღებავები შეიცავს მინარევებს, მათ შორის მძიმე ლითონებსა და ნარჩენ გამხსნელებს, რის გამოც ისინი მოხმარებისთვის უვარგისია.

განსხვავება მხოლოდ ხარისხის კლასებს შორის არ არის. მრავალი გამყიდველი, რომელიც USP-სთან შესაბამისობას აცხადებს, მხოლოდ მძიმე ლითონებზე ატარებს ტესტს და შემდეგ ამ ერთ პანელს სრულ შესაბამისობად წარმოაჩენს. სრული სპეციფიკაცია მოიცავს იდენტობას, სისუფთავეს, ორგანულ მინარევებს, ნარჩენ გამხსნელებს, ელემენტურ მინარევებს, გამოწვის შემდეგ დარჩენილ ნაშთს, მიკრობულ ზღვრულ მაჩვენებლებსა და ბაქტერიულ ენდოტოქსინებს. ნაწილობრივი პანელი ვერაფერს ადასტურებს იმ პარამეტრებზე, რომლებსაც არ ამოწმებს, გამოტოვებულთა შორის კი მონათესავე ნივთიერებები და გამხსნელების ნარჩენებიც არის.

Blupreme მეთილენის ლურჯს ფარმაცევტული მწარმოებლისგან ყიდულობს და აქვეყნებს ანალიზის სერტიფიკატს, რომელიც სრულ სპეციფიკაციას მოიცავს. ამგვარად, ბოთლში არსებული ნივთიერება ის ნივთიერებაა, რომელსაც კვლევები აღწერს. თუ ყიდვამდე ამ მსჯელობის თავად გადამოწმება გსურთ, სტატია როგორ წავიკითხოთ მეთილენის ლურჯის კვლევები განმარტავს, რისი ჩვენება შეუძლია და არ შეუძლია თითოეული ტიპის კვლევას.

განსხვავება, რომელიც დეტალურ შემოწმებას უძლებს

NAD+-ის წინამორბედის დამატება ცვლის იმას, თუ რამდენი NAD+ არსებობს. მეთილენის ლურჯი ცვლის იმას, თუ რას აკეთებს უკვე არსებული NAD+. პირველი მიწოდების საკითხია, მეორე — ნაკადის, ხოლო ერთის მხარდამჭერი ექსპერიმენტები მეორის შესახებ ცოტას ამბობს.

მეთილენის ლურჯს საფუძვლად უდევს თანმიმდევრული მექანიზმი, რომელიც დადასტურებულია იზოლირებულ მიტოქონდრიებსა და ცხოველის ქსოვილში, თუმცა მკაფიო და განმეორებადი შეზღუდვით: თანაფარდობის შეცვლა ქსოვილის მდგომარეობის გამოსწორებას არ უდრის. მას აკლია ადამიანებზე ჩატარებული კვლევები, რომლებიც ადამიანებში NAD+-ზე გავლენას გაზომავდა. ხოლო რაც არცერთ კატეგორიას არ აქვს, არის მათი ერთობლივი მიღების პირდაპირი გამოცდა.

ორივე კატეგორიას ერთნაირი მიდგომა სჭირდება. იკითხეთ, რომელი ცვლადის შეცვლას აცხადებს პროდუქტი, შემდეგ კი — ამ ცვლადის რომელი გაზომვები არსებობს ადამიანებში. როდესაც პასუხი უჯრედული კვლევა, ვირთაგვა ან სარწმუნო ბიოლოგიური გზაა, ეს სწორედ ის არის, რაც არის. ეს არ არის დასაბუთებული კომბინაცია.