მეთილენის ლურჯი დეპრესიისა და შფოთვისთვის: კვლევები, შეზღუდვები და ურთიერთქმედების რისკი

მეთილენის ლურჯს ფსიქიატრიულ პაციენტებს 1890-იანი წლებიდან აძლევენ, კონტროლირებად კვლევებში 1980-იანი წლებიდან ამოწმებენ და ცხოველურ მოდელებში სწავლობენ, სადაც ის უჩვეულოდ მკაფიო დოზა–პასუხის მრუდებს წარმოქმნის. მკითხველი, რომელიც ეძებს „მეთილენის ლურჯი დეპრესია“, სამივე ტიპის მტკიცებულებას ერთმანეთში შერეულს პოულობს, მათ შორის განსხვავების აღმნიშვნელი ნიშნების გარეშე.

მათი გამიჯვნა მნიშვნელოვანია. გუნება-განწყობაზე ადამიანებში არსებული მთელი კონტროლირებადი მტკიცებულება ორ კვლევასა და ერთ ლაბორატორიულ ექსპოზიციურ ექსპერიმენტს მოიცავს; ორივე რეგისტრირებული კვლევა კი ათ წელზე მეტი ხნის წინ დასრულდა. ეს სტატია განიხილავს, რა დაადგინა თითოეულმა მათგანმა. ის არ იძლევა რეკომენდაციას, რომ მეთილენის ლურჯი გუნება-განწყობის აშლილობის სამკურნალოდ გამოიყენოთ.

რატომ მოხვდა საღებავი გუნება-განწყობის შესახებ სამეცნიერო ლიტერატურაში

მეთილენის ლურჯი პირველი სრულად სინთეზური ნაერთი იყო, რომელიც მედიკამენტად გამოიყენეს. მონოამინოქსიდაზა A, შემოკლებით MAO-A, სეროტონინს შლის, ხოლო მისი დამბლოკავი მედიკამენტები დამკვიდრებული ანტიდეპრესანტებია. რამზიმ, დანფორდმა და გილმანმა გაზომეს მისი ეფექტი გასუფთავებულ ადამიანის MAO-A-ზე და აღწერეს დაახლოებით 27 ნანომოლარული ინჰიბირების კონსტანტა და შექცევადი ინჰიბირება. MAO-B-ს ორმოცდაათჯერ მეტი კონცენტრაცია სჭირდებოდა. იგივე მოლეკულა ასევე აინჰიბირებს აზოტის ოქსიდის სინთაზასა და გუანილატციკლაზას, რის გამოც დელპორტისა და კოლეგების 2017 წლის მიმოხილვა მის ანტიდეპრესიულ მოქმედებას მრავალსამიზნიანად განიხილავს და არა ერთი რეცეპტორის მოქმედების შედეგად.

ეს ხსნის, რატომ არის ცხოველებზე ჩატარებული კვლევების ლიტერატურა ერთდროულად იმედისმომცემიც და უჩვეულოც. ვირთხებში მეთილენის ლურჯი იძულებითი ცურვის ტესტში ანტიდეპრესანტის მსგავს ქცევას მხოლოდ დოზების გარკვეულ დიაპაზონში იწვევს: ეროღლუმ და ჩაღლაიანმა ეფექტები 15-დან 30 mg/kg-მდე დოზებზე აღმოაჩინეს, ხოლო 60 mg/kg-ზე — არა; შფოთვის შემამცირებელი ქცევისთვისაც იგივე შებრუნებული U-ს ფორმის მრუდი მიიღეს. პერიაკვედუქტური რუხი ნივთიერების დორსალურ ნაწილში მიკროინექცია მოქმედებდა 30 ნანომოლის დოზაზე და არა ამ დიაპაზონის გარეთ. ეს ჰორმეზისია და ასეთი ფორმის მრუდის უფრო მაღალ დოზებზე ექსტრაპოლაცია შეუძლებელია.

1980-იანი წლების კვლევები და პლაცებოს დოზა, რომელიც შესაძლოა პლაცებო არ ყოფილიყო

ნეილორმა და კოლეგებმა ბიპოლარული აშლილობის მქონე 31 პაციენტში ჩაატარეს ორწლიანი ორმაგად ბრმა ჯვარედინი კვლევა, რომელშიც დღეში 300 mg შეადარეს დღეში 15 mg-ს, ლითიუმის მიღების გაგრძელების ფონზე. კვლევა ჩვიდმეტმა პაციენტმა დაასრულა და უფრო მაღალ დოზაზე დეპრესია მნიშვნელოვნად ნაკლებად მძიმე იყო.

კვლევის დიზაინში არის პრობლემა, რომლის გააზრებაც მნიშვნელოვანია, რადგან ის სხვა კვლევებშიც მეორდება. დღეში თხუთმეტი მილიგრამი „პლაცებოს“ ჯგუფისთვის შეარჩიეს იმ ვარაუდით, რომ ეს დოზა არააქტიური იყო. მოგვიანებით ავტორებმა აღნიშნეს „ეჭვები ბრმა მეთოდის დაცვასთან დაკავშირებით და გაურკვევლობა, შეიძლებოდა თუ არა დღეში 15 mg მეთილენის ლურჯის პლაცებოდ მიჩნევა“. მეთილენის ლურჯი შარდს ლურჯ-მწვანედ ღებავს, ამიტომ ჯვარედინი კვლევის ორივე პერიოდში ყველა პაციენტი იღებდა საღებავს, რომლის მოქმედებაც ხილული იყო. თუ დაბალი დოზა ინერტული არ იყო, კვლევა ორ აქტიურ დოზას ადარებდა.

უფრო მოკლე კვლევაში მძიმე დეპრესიული დაავადების დროს დღეში 15 mg რეალურ პლაცებოს შეადარეს სამი კვირის განმავლობაში, 35 პაციენტში, და მეთილენის ლურჯის ჯგუფში მნიშვნელოვნად მეტი გაუმჯობესება აღმოაჩინეს. სამი კვირა და ოცდათხუთმეტი პაციენტი რეალური, თუმცა მცირე სიგნალია.

ბიპოლარული აშლილობის ჯვარედინი კვლევა: ყველაზე ძლიერი მტკიცებულება ადამიანებში

ყველაზე ინფორმაციულია ალდასა და კოლეგების 2017 წლის კვლევა, რომელიც რეგისტრირებულია ნომრით NCT00214877. მასში მონაწილეობდა ოცდაჩვიდმეტი ადამიანი I ან II ტიპის ბიპოლარული აშლილობით; ყველა მათგანი გუნება-განწყობის ძირითად სტაბილიზატორად ლამოტრიჯინს იღებდა და უმეტესობას მსუბუქი ან ზომიერი ნარჩენი სიმპტომები ჰქონდა. დიზაინი იყო ორმაგად ბრმა ჯვარედინი: დღეში 15 mg სამი თვის განმავლობაში შედარდა დღეში 195 mg-ს სამი თვის განმავლობაში, შემთხვევითი თანმიმდევრობით. დაბალი დოზის შესადარებელ ვარიანტად არჩევის მიზეზს ავტორები პირდაპირ განმარტავენ: „ეს დიზაინი იმიტომ ავირჩიეთ, რომ მეთილენის ლურჯი შარდის ფერს ცვლის და, შესაბამისად, ტრადიციულ პლაცებოს ვერ გამოვიყენებდით“.

კვლევის დამასრულებელი 27 პაციენტის ანალიზში:

• დეპრესია უფრო მეტად გაუმჯობესდა მაღალ დოზაზე: ეფექტის ზომა ჰამილტონის დეპრესიის შეფასების სკალაზე იყო 0.71 (95% CI 0.15-დან 1.25-მდე, P = 0.034), ხოლო მონტგომერი–ასბერგის დეპრესიის შეფასების სკალაზე — 0.80 (95% CI 0.27-დან 1.30-მდე, P = 0.020).
• შფოთვა უფრო მეტად გაუმჯობესდა მაღალ დოზაზე: ეფექტის ზომა ჰამილტონის შფოთვის შეფასების სკალაზე იყო 0.79 (95% CI 0.22-დან 1.33-მდე, P = 0.028). ეფექტი ფსიქიკური შფოთვის პუნქტებზე მოდიოდა; სომატურმა შფოთვამ სტატისტიკურ მნიშვნელოვნებას მხოლოდ თავდაპირველად მკურნალობისთვის განაწილებული ყველა მონაწილის ანალიზში მიაღწია.
• მანიის სიმპტომები დაბალ და სტაბილურ დონეზე დარჩა, ჰიპომანიის ან მანიისკენ გადართვის გარეშე.
• კოგნიცია არცერთ ექვს დავალებაში არ შეცვლილა, მათ შორის ვერბალურ სწავლაში, აღმასრულებელ ფუნქციასა და გახსენების მეხსიერებაში.

37 მონაწილიდან ათმა კვლევა შეწყვიტა: ერთმა — ლურჯი შარდის გამო, ერთმა — შფოთვის მომატების გამო და ერთმა — კლინიკური მდგომარეობის გაუარესების შემდეგ. გვერდითი მოვლენები გარდამავალი და მსუბუქი იყო, ძირითადად საშარდე გზებში წვა, დიარეა, გულისრევა და თავის ტკივილი. კვლევის განმავლობაში 20-დან 27-მდე მონაწილე ანტიდეპრესანტს ან ანტიფსიქოზურ პრეპარატს იღებდა; სეროტონინული ტოქსიკურობა კვლევაში არ დაფიქსირებულა.

ეს არ იყო მძიმე დეპრესიის მქონე პოპულაცია. საწყისი ქულები იყო 12.7 მონტგომერი–ასბერგის სკალაზე, რომლის მაქსიმუმიც 60-ია, და 7.6 ჰამილტონის 17-პუნქტიან სკალაზე: ეს იყო ნარჩენი სიმპტომები სტაბილიზებულ პაციენტებში და არა დიდი დეპრესიული აშლილობა. დამოუკიდებელი 2021 წლის სისტემური მიმოხილვა რემისიაში მყოფი ბიპოლარული აშლილობის დროს შფოთვის მკურნალობის შესახებ ამ კვლევას განხილული ათი რანდომიზებული კვლევიდან მხოლოდ იმ ორ ფარმაკოლოგიურ კვლევას შორის ასახელებს, რომლებშიც შფოთვაზე დადებითი შედეგი მიიღეს. მიმოხილვა ასევე აღნიშნავს, რომ კვლევიდან გასვლის მაღალ მაჩვენებელსა და შესამჩნევ გვერდით მოვლენებს შესაძლოა ბრმა მეთოდის დაცვა დაერღვია.

ადამიანებში შფოთვაზე ჩატარებული ერთადერთი კონტროლირებადი ექსპერიმენტი

მეთილენის ლურჯისა და შფოთვის შესახებ ადამიანებში ჩატარებული პირველი კონტროლირებადი ექსპერიმენტი მკურნალობის კვლევა კი არა, მეხსიერების კონსოლიდაციის ექსპერიმენტი იყო. ტელჩმა და კოლეგებმა შეარჩიეს გამოხატული კლაუსტროფობიური შიშის მქონე ზრდასრულები, რომლებმაც დახურულ კამერაში ექვსი ხუთწუთიანი ექსპოზიციური ცდა გაიარეს. უშუალოდ ამის შემდეგ, და მხოლოდ ამის შემდეგ, მათ ორმაგად ბრმა წესით მისცეს 260 mg მეთილენის ლურჯი ან პლაცებო. ერთი თვის შემდეგ სხვა კამერაში განმეორებითი ტესტირება ზომავდა, დაბრუნდა თუ არა შიში.

შედეგებმა ჯგუფში განსხვავებული სურათი აჩვენა. მონაწილეებმა, რომლებმაც ექსპოზიციური სესია მცირე შიშით დაასრულეს, მიღწეული გაუმჯობესება მეთილენის ლურჯის ფონზე მნიშვნელოვნად უკეთ შეინარჩუნეს, ხოლო მათ, ვინც სესიის ბოლოს კვლავ შეშინებული იყო, პლაცებოსთან შედარებით უარესი შედეგი ჰქონდათ. როგორც ჩანს, პრეპარატი აძლიერებს ნებისმიერ სწავლას, რომელიც სესიის დროს მოხდა, ამიტომ სესიამ, რომელმაც შიში განამტკიცა, მეტი შიში წარმოქმნა. კონტექსტური მეხსიერება ორივე შემთხვევაში გაუმჯობესდა, რაც ადასტურებს, რომ პრეპარატმა ტვინამდე მიაღწია. ერთი და იგივე დოზამ ერთსა და იმავე პროტოკოლში საპირისპირო შედეგები გამოიწვია ერთი ცვლადის მიხედვით; ეს განხილულია სტატიაში რატომ განსაზღვრავს ამ შედეგს ექსპოზიციური სესიის ხარისხი.

PTSD-ის კვლევა და დამოუკიდებელი შეფასება

უფრო მასშტაბური შემდგომი კვლევა იყო ზელნერისა და კოლეგების რანდომიზებული კვლევა ქრონიკული PTSD-ის დროს, რომელიც რეგისტრირებულია ნომრით NCT01188694. ორმოცდაორი პაციენტი განაწილდა შემდეგ ვარიანტებს შორის: წარმოსახვითი ექსპოზიციის ხუთი ყოველდღიური სესია, ყოველი სესიის შემდეგ 260 mg მეთილენის ლურჯით; იგივე გრაფიკი პლაცებოთი; ან მოლოდინის სია, რომლის მონაწილეებმაც მოგვიანებით სტანდარტული გახანგრძლივებული ექსპოზიციური თერაპია მიიღეს.

ძირითად გამოსავალზე — დამოუკიდებელი შემფასებლის მიერ შეფასებულ PTSD-ის სიმპტომების სკალაზე — მეთილენის ლურჯი პლაცებოსგან არ განსხვავდებოდა. რეესტრში გამოქვეყნებული შედეგები მკურნალობის შემდეგ აჩვენებს 17.10 ქულას მეთილენის ლურჯის ჯგუფში და 14.67-ს პლაცებოს ჯგუფში; ორივე გაუმჯობესებული იყო საწყის დაახლოებით 32 ქულასთან შედარებით. განსხვავება პლაცებოს სასარგებლოდ იყო.

ორი მეორეული შედეგი საპირისპირო მიმართულებით წავიდა. მეთილენის ლურჯის ჯგუფში მეტი პაციენტი შეფასდა მკურნალობაზე რეაგირების მქონედ, ერთი დამატებითი დადებითი პასუხის მისაღებად მკურნალობას დაქვემდებარებული პაციენტების საჭირო რაოდენობა კი 7.5 იყო; ცხოვრების ხარისხი გაუმჯობესდა ეფექტის ზომით 0.58. სარგებელი დამოკიდებული იყო სამუშაო მეხსიერების შესაძლებლობაზე და არა ტრავმასთან დაკავშირებული შეხედულებების ცვლილებაზე.

შემდეგ ტრავმაზე ფოკუსირებულ ფსიქოთერაპიაში მეხსიერების ფარმაკოლოგიური მოდულაციის 2023 წლის სისტემურმა მიმოხილვამ მეთილენის ლურჯი იმ საშუალებებს მიაკუთვნა, რომლებმაც PTSD-ის სიმპტომების შემცირებაზე მნიშვნელოვანი ეფექტი ვერ აჩვენეს. ასეთია ამჟამინდელი დამოუკიდებელი შეფასება: არც უარყოფილია, არც დადგენილია და მტკიცებულება არც საკმარისად ძლიერია კვლევის პროტოკოლის ფარგლებს გარეთ გამოსაყენებლად.

რა განასხვავებს შესწავლილ პოპულაციებს

ბოლო სვეტი მეორეს შეადარეთ და არა კვლევის ანოტაციას.

არცერთ ამ კვლევაში არ შეუმოწმებიათ მეთილენის ლურჯი დიდი დეპრესიული აშლილობის დამოუკიდებელ მკურნალობად. ClinicalTrials.gov-ზე დეპრესიული ან შფოთვითი აშლილობის შესახებ ზემოთ მოცემულ ორ კვლევაზე ახალი ინტერვენციული კვლევა არ არის ჩამოთვლილი; ისინი 2003 და 2009 წლებში დარეგისტრირდა. ვინც მეთილენის ლურჯს დადასტურებულ ანტიდეპრესანტად აღწერს, სინამდვილეში აღწერს ჰიპოთეზას, რომელსაც დამაჯერებელი მექანიზმი და ერთი მცირე დადებითი კვლევა უდგას უკან. არცერთ კვლევაში არ დაფიქსირებულა მანიისკენ გადართვა.

სიფრთხილის მიზეზი ურთიერთქმედების რისკია

მეთილენის ლურჯი აინჰიბირებს MAO-A-ს. სწორედ ეს ხდის მას საინტერესოს გუნება-განწყობისთვის და ამავე დროს საშიშს სხვა სეროტონინერგულ მედიკამენტებთან ერთად, მათ შორის ანტიდეპრესანტების უმეტესობასთან. უკუმიტაცების ინჰიბიტორზე MAO-ს ინჰიბიტორის დამატება სეროტონინერგულ აქტივობას ორი სხვადასხვა გზით ზრდის; ამ კომბინაციამ შეიძლება სეროტონინული ტოქსიკურობა გამოიწვიოს, რომელიც ზოგჯერ ფატალურია.

ამის შესახებ ინტრავენურ პროდუქტს ჩარჩოში მოქცეული გაფრთხილება აქვს. FDA-მ ამ ურთიერთქმედებაზე 2011 წელს გააფრთხილა საზოგადოება, მოგვიანებით კი აქცენტი ინტრავენურ შეყვანასა და კონკრეტულ ანტიდეპრესანტებზე შეავიწროვა. მეთილენის ლურჯი ასევე შედის საშარდე გზების ტკივილის შემამსუბუქებელ ზოგიერთ პროდუქტში; სწორედ ასე წარმოიშვა პერორალური მიღების სულ მცირე ერთი შემთხვევა პაციენტში, რომელიც რამდენიმე სეროტონინერგულ მედიკამენტს იღებდა. წამლებთან ურთიერთქმედების გზამკვლევი რისკს პრეპარატის კლასისა და შეყვანის გზის მიხედვით განიხილავს.

გუნება-განწყობის არცერთი კვლევა ამ საფრთხეს არ ეწინააღმდეგება, თუმცა არცერთი წყვეტს საკითხს. ორივე ჩატარდა პაციენტებში, რომლებიც უმეტესად დამატებით ფსიქიატრიულ მედიკამენტებს იღებდნენ, და არცერთში არ დაფიქსირებულა სეროტონინული ტოქსიკურობა. ეს დამაიმედებელია მცირე, მონიტორინგის ქვეშ ჩატარებული კვლევების ფარგლებში, რომლებსაც გამორიცხვის კრიტერიუმები ჰქონდათ, მაგრამ თვითნებური კომბინირებისთვის უსაფრთხოების გარანტია არ არის. სეროტონინული ტოქსიკურობა ვლინდება აგზნებით ან დაბნეულობით, ცხელებით ან ძლიერი ოფლიანობით, გულისცემის აჩქარებით, ტრემორით, კუნთების გაშეშებითა და უნებლიე შეკრთომებით; ეს არ არის მდგომარეობა, რომელიც სახლში უნდა შეაფასოთ.

რა კავშირი აქვს პროდუქტის ხარისხის კლასს

ორი ბოთლი ერთი და იმავე ეტიკეტით შეიძლება განსხვავდებოდეს იმით, კიდევ რას შეიცავს. მყიდველს შეუძლია USP-ის მონოგრაფიასთან შესაბამისობის შემოწმება. პროდუქტი, რომელიც მას არ შეესაბამება, სავარაუდოდ ტექსტილისთვის განკუთვნილი კლასის მასალაა და შეიძლება შეიცავდეს ორგანულ მინარევებს, როგორიცაა Azure B და Azure C, ნარჩენ გამხსნელებსა და მძიმე მეტალებს იმ დონეებზე, რომლებსაც ფარმაცევტული სპეციფიკაცია ზღუდავს.

გამყიდველების უმეტესობა, რომლებიც იყენებენ ფრაზას „მესამე მხარის მიერ შემოწმებული“, მხოლოდ მძიმე მეტალებს ამოწმებს და სხვა არაფერს, შემდეგ კი ამ ერთ პანელს ისე წარადგენს, თითქოს ის სრულ სპეციფიკაციას აკმაყოფილებდეს. Blupreme ამოწმებს სრულ USP სპეციფიკაციას: იდენტობას, სისუფთავეს, ორგანულ მინარევებს, ნარჩენ გამხსნელებს, ელემენტურ მინარევებს, გამოწვის შემდეგ ნარჩენს, მიკრობულ ლიმიტებსა და ბაქტერიულ ენდოტოქსინებს; ასევე თითოეული პარტიისთვის აქვეყნებს ანალიზის სერტიფიკატს. მისი სწორად წაკითხვა ნიშნავს პარტიის ნომრის, ლაბორატორიის, მეთოდებისა და ლიმიტების შემოწმებას და არა მხოლოდ დადებითი შეფასების ნიშნის ძებნას.

გულწრფელი საბოლოო დასკვნა

ბიპოლარული აშლილობის კვლევა ადამიანებში ყველაზე ძლიერი მტკიცებულებაა და ის აჩვენებს ზომიერ დამატებით ეფექტს ნარჩენ სიმპტომებზე სტაბილიზებულ, მსუბუქად სიმპტომურ პოპულაციაში. მძიმე დეპრესიის კვლევა სამი კვირის განმავლობაში ჩატარდა და ოცდათხუთმეტ პაციენტს მოიცავდა. კლაუსტროფობიის ექსპერიმენტი აჩვენებს რეალურ ეფექტს მეხსიერების კონსოლიდაციაზე, რომელსაც ორივე მიმართულებით შეუძლია იმოქმედოს. PTSD-ის კვლევამ შედეგი თავის ძირითად გამოსავალზე ვერ გაიმეორა. მას შემდეგ არაფერი შემოწმებულა.

ასე გამოიყურება იმედისმომცემი მექანიზმი, სანამ ის მკურნალობად იქცევა; ასევე ასე გამოიყურება ვითარება, როცა ნაერთი მისი მექანიზმის საფუძველზე იყიდება და არა შედეგების. თუ იღებთ დანიშნულ ანტიდეპრესანტს, MAO-ს ინჰიბიტორს, ოპიოიდს ან ნებისმიერ სხვა სეროტონინერგულ მედიკამენტს, ეს სია საუბრის დასაწყისში უნდა განიხილოთ, დოზის შესახებ ნებისმიერ კითხვამდე. კვლევების სრული ბიბლიოთეკა აერთიანებს იმ კლინიკურ და ექსპერიმენტულ კვლევებს, რომლებიც ამ მტკიცებების საფუძველია. დაიწყეთ გვერდითი მოვლენებისა და უკუჩვენებების მიმოხილვით და იმის მიმოხილვით, რას ადასტურებს ადამიანებში ჩატარებული კვლევები; თუ თქვენი დიაგნოზი ბიპოლარული აშლილობაა, წაიკითხეთ კონკრეტულად ბიპოლარულ აშლილობაზე არსებული მტკიცებულებები. ნუ შეწყვეტთ დანიშნულ მედიკამენტს ექსპერიმენტული საშუალებისთვის ადგილის გასათავისუფლებლად.