メチレンブルー、チラミン、発酵食品：MAOIに関する警告の意味

メチレンブルーはモノアミン酸化酵素を阻害するため、熟成チーズ、発酵野菜、その他のチラミンを含む食品に関する疑問には、薬理学的な根拠があります。ただし、この知見だけでは、メチレンブルーについて一律に避けるべき食品のリストや、安全といえる待機期間を定めることはできません。別のMAO阻害薬の食事に関する指示を、そのまま当てはめることはできません。

次の2つの疑問には、それぞれ別の回答が必要です。チラミンの分解が低下すると、食品に起因する血圧反応が増強される可能性があるのか。そして、セロトニンの分解が低下すると、セロトニン作動性の薬剤との併用によって毒性が生じる可能性があるのか。発酵食品を避けても、後者の問題は解決しません。

チラミンが議論の対象になる理由

チラミンは、一部の微生物がアミノ酸のチロシンから生成する生体アミンです。発酵食品中のチラミンに関するETHチューリッヒのプロジェクトでは、チーズや発酵肉におけるこの過程が説明されています。したがって、発酵は関連する要因ですが、「発酵」という言葉だけでは、1食分に含まれるチラミンの量は分かりません。

微生物の菌株、原材料、熟成、保存、1食分の量によって、摂取する量は変わります。オロモウツのカードチーズを用いた実験研究では、研究者が保存温度と保存期間を変えながら、クロマトグラフィーで生体アミンを測定しました。チラミン濃度は、試験した条件によって大きく異なりました。これらの測定値が示すのは、そのチーズを用いた実験の結果です。家庭にあるあらゆるチーズ、ザワークラウト、ヨーグルトに適用できる信頼性の高い値ではありません。

通常、消化管のモノアミン酸化酵素は、摂取したアミンが大量に血液循環へ入る前に、その分解を助けます。この防御機能が十分に低下すると、吸収されたチラミンが交感神経からのノルアドレナリン放出を促し、血圧を上昇させる可能性があります。EMSAMの処方情報では、このチラミンの作用機序が説明されています。また、ここには重要な区別も示されています。作用機序は相互作用が起こり得る理由を説明しますが、それを特定の薬剤の使用上の指示にどう反映するかは、その薬剤固有の研究によって決まります。

「MAOI」に共通する食事ルールはない

モノアミン酸化酵素には、MAO-AとMAO-Bの2つの型があります。薬剤によって、どちらの型を阻害するか、一定の曝露量でどの程度強く阻害するか、阻害が可逆的かどうかが異なります。消化管、肝臓、その他の組織への移行も異なります。

トラニルシプロミンなどの従来の非選択的・不可逆的MAO阻害薬は、モクロベミドなどの可逆的MAO-A阻害薬とは異なります。可逆的な阻害では、チラミンによる作用の増強が軽減されることがありますが、「可逆的」は相互作用がないという意味ではありません。モクロベミドの製品情報では、一般に特別な食事制限を必要としていませんが、チラミンを多く含む食品を大量に摂取することは避けるよう勧告しています。

健康なボランティア16人を対象とした二重盲検プラセボ対照試験では、反復投与中のモクロベミドとトラニルシプロミンを直接比較しました。研究者は食事とともに投与するチラミンの量を段階的に増やし、収縮期血圧を少なくとも30 mmHg上昇させるのに必要な量を測定しました。トラニルシプロミンは、モクロベミドよりもはるかに強く昇圧反応を増強しました。これは管理された条件下での負荷試験であり、家庭で食品を試すための試験でも、メチレンブルーの研究でもありません。

同じ薬剤でも、投与経路と曝露量が重要です。セレギリン貼付剤の添付文書では、試験された各用量が区別されています。そのエビデンスは、24時間あたり6 mgでは食事の変更が不要であることを支持していますが、24時間あたり9 mgおよび12 mgの製剤には食事制限があります。これらの数値は、その貼付剤に関するものです。経口メチレンブルーに適用できる閾値ではありません。

メチレンブルーの研究から分かること

Ramsayらによる2007年の酵素研究では、研究者が反応速度論的手法と分光学的手法を用いて、精製したヒトMAOを調べました。メチレンブルーはMAO-Aを強く、可逆的に阻害しました。MAO-Bの阻害には、より高い濃度が必要でした。これは分子レベルでの相互作用を示しています。経口製品を使用している人が発酵食品を含む食事を摂ったときの血圧反応を測定したものではありません。

チラミンそのものを扱った、より古い実験的エビデンスもあります。犬の腸間膜動脈組織を用いた実験では、メチレンブルーが組織ホモジネート中のチラミンの脱アミノ化を減少させ、ノルアドレナリンの動態を変化させました。ホモジネートとは、組織を破砕し、動物の体外で研究するための試料です。そこで測定された濃度を、安全な経口摂取量や食品の1食分の量に換算することはできません。

ここで調査した資料の範囲では、一般的なメチレンブルー製品について、広く適用できる食事制限や食品を避ける期間の妥当性を裏付ける、ヒトでの食品負荷試験の結果は見つかりませんでした。これは見つかったエビデンスの限界であり、あらゆる食品との組み合わせが安全であることや、関連する研究が存在しないことの証明ではありません。関連する製剤、別の投与経路、酵素試験のいずれについても、それぞれ適用可能性を評価する必要があります。

エビデンスの表：食品、薬剤、投与経路

各行を横方向に読んでください。ある結果についてのエビデンスが、隣にある疑問にも自動的に答えるわけではありません。

現行のPROVAYBLUEの添付文書は、静脈内注射に関するものです。その枠囲み警告は、セロトニン作動性薬剤およびオピオイドとの併用によるセロトニン症候群を扱っています。チラミンに関する食事制限のスケジュールは示されていません。その記載がないことも、薬剤の投与時期に関する指示も、食品の安全性を保証するものとして解釈すべきではありません。

経口曝露にも臨床的な重要性があります。Zuschlagらは、メチレンブルーを含む経口の尿路鎮痛薬の開始後に生じたセロトニン毒性を報告しています。この患者は、複数のセロトニン作動性薬剤を使用していました。単一の症例から発生率を推定したり、関与したすべての要因を個別に特定したりすることはできません。ただし、経口投与ならこの相互作用は問題にならないという想定とは矛盾します。

血圧に関する症状とセロトニン毒性は別の問題

チラミンによる昇圧反応では、アドレナリン作動性の活動が過剰になり、重度の高血圧が生じる可能性があります。セロトニン毒性では、セロトニン作動性の活動が過剰になり、激越、発熱、発汗、筋肉の硬直や不随意のぴくつき、血圧の不安定化などが生じることがあります。両者の症状は重なることがあります。食後の頭痛だけでは、作用機序を特定できません。

相互作用が疑われる状況の後に、突然の激しい頭痛、胸痛、新たに生じた脱力や発話困難、倒れること、あるいは錯乱と著しい筋肉の硬直や不随意のぴくつきを伴う発熱が起きた場合は、救急医療を受けてください。食品の特定や、同じ反応が再び起きるかどうかの確認を待たないでください。すぐに用意できる場合は、製品の容器と使用中の薬剤の一覧を持参してください。

使用を計画している場合は、具体的な質問が役立ちます。「この製剤、投与経路、量、使用期間では、どのような食事に関する指示が適用され、その制限期間を裏付けるエビデンスは何ですか」。オンラインで紹介されている使用方法に合わせるために処方薬を中止したり、「低用量」という表現から安全性を推測したりしないでください。

医療者との相談用チェックリストを使って、製品と曝露状況を記録してください。メチレンブルーの薬物相互作用と血圧への影響に関する個別のガイドでは、これらの臨床上の疑問をより詳しく説明しています。アルコール、カフェイン、サプリメントに関する疑問には、さらに別の作用機序が関わります。また、神経伝達物質に関する研究は、酵素試験の結果から個人の神経伝達物質の濃度を予測できない理由を説明しています。