持続する肛門瘙痒症に対するメチレンブルー：エビデンスと限界

皮膚保護クリーム、抗真菌薬、ステロイド軟膏を試し、衛生習慣も数か月にわたり見直したのに、毎晩、肛門のかゆみが続く患者を考えてみてください。大腸肛門外科医が、肛門周囲の皮膚に青い色素を注射する処置を提案します。多くの読者は、外用クリームを針で投与するように、刺激を和らげる液体が皮膚を覆う様子を思い浮かべるでしょう。しかし、ここで取り上げる処置は、別の考え方に基づいています。真皮内の細い感覚神経終末を損傷させ、かゆみと掻破の悪循環を断ち切るものです。その根拠となるのは、追跡状況にばらつきのある、少数の対照群を設けていない外科的症例集積研究です。

この記事では、これらの文献を検討します。専門医による処置の内容、かゆみを特発性と判断する前に除外すべき原因、主要な2つの文献の報告、エビデンスの不足点を取り上げます。この化合物自体の背景については、メチレンブルーが細胞レベルでどのように作用するかを参照してください。また、より広範な用途については、承認された医療用途と研究段階の医療用途をご覧ください。

クリームではなく、医療処置

難治性の特発性肛門瘙痒症に対するメチレンブルーの皮内注射、または皮膚直下への皮下注射は、医療従事者が行う侵襲的な処置です。公表されたプロトコルでは、通常、患者を腹臥位にし、局所麻酔または区域麻酔を用いて、無菌条件下で患部の肛門周囲皮膚の真皮内に希釈したメチレンブルーを注入します。意図されている作用機序は、浅層の感覚神経終末を化学的に破壊することです。米国結腸直腸外科学会は、患部の皮膚内および皮下への注射について説明し、注入位置が皮膚表面に近すぎると、皮膚の損傷や潰瘍化の危険があると注意を促しています。

区別すべき点が3つあります。第1に、皮膚表面にメチレンブルーを塗布する外用法は、これらの研究が評価した介入ではなく、皮内注射の代わりになることを示す同等のエビデンスはありません。第2に、公表されたプロトコルから自己注射の安全性や有効性を推論することはできません。注入深度の管理は、安全性を左右する重要な要素です。浅すぎる注入には潰瘍化や壊死の危険があり、深すぎる注入や非無菌的な手技には膿瘍や解剖学的構造の損傷の危険があります。第3に、米国で販売されているメチレンブルー注射製剤の承認用途は、後天性メトヘモグロビン血症に対する静脈内投与であり、肛門周囲への皮内投与は適応外使用です。セロトニン作動性の薬剤を服用している読者は、後述するセロトニン症候群と薬物相互作用に関する警告も確認してください。

まず診断を：かゆみの多くには原因がある

肛門瘙痒症は、単一の疾患ではなく症状を表す言葉です。ガイドラインでは、二次性の原因を肛門直腸疾患、皮膚疾患、感染症、全身性疾患、刺激性の要因、心因性の要因に分類し、特発性と判断する前に、病歴聴取、肛門鏡検査を含む肛門直腸診察、所見に応じた検査を行うことを推奨しています。イタリア大腸肛門外科学会の診療指針は、この診断手順を示しており、所見に応じて選択するスワブ検査や掻爬検査、臨床検査、パッチテスト、生検を含んでいます。

除外すべき一般的な原因には、痔核、裂肛、痔瘻、皮垂、便の漏出や便失禁、脱出、疣贅があります。加えて、石けん、ウェットティッシュ、香料、外用製品による接触皮膚炎、湿気、目に見えない便の付着も原因となります。類似した症状を示す皮膚疾患には、乾癬、硬化性苔癬、慢性単純性苔癬があります。感染性の原因には、カンジダ、皮膚糸状菌、蟯虫、疥癬、性感染症があります。関連する全身性疾患には、糖尿病、胆汁うっ滞性肝疾患、慢性腎疾患、甲状腺疾患があります。持続する病変、非典型的な病変、潰瘍化した病変には、肛門上皮内腫瘍や乳房外パジェット病を除外するための生検が必要です。このような診断と保存的治療を受けても強い症状が持続する、ごく少数の患者だけが注射の検討対象となります。ASCRSの患者向けガイダンスも同じ立場を示しています。

2023年のメタ解析で分かったこと

最も広範な統合的検討は、7件の研究、225人の患者を統合したJiaらによる2023年の単群メタ解析です。1回の注射後の症状消失率は76.1パーセント（95パーセント信頼区間64.9〜87.3）で、2回目の注射後には85.4パーセントに上昇しました。報告された寛解率は、1年時点で75.3パーセント、3年時点で77.3パーセントでしたが、5年時点では24.0パーセントに低下しました。

これらの数値は慎重に解釈する必要があります。統合された研究は、1979年から2019年にわたる対照群のない症例集積研究で、手技、濃度、評価項目が異なり、統計的異質性も高いものでした。長期の割合は、1つのコホートを5年間追跡した結果ではありません。各時点で異なる小規模研究がデータを提供しているため、5年時点の数値の信頼性は限定的です。典型的な合併症は、一時的な青色の色素沈着と肛門周囲の感覚鈍麻でした。報告された事象には、蜂窩織炎、血腫、一時的な便の漏出、尿閉、表在性膿瘍、長く続く感覚の変化が含まれます。特に、Eusebioらによる過去の皮膚壊死の症例集積研究（1990年）は、統合された7件の研究に含まれていません。そのため、メタ解析で安全性を肯定的に記述していても、壊死が一度も起きていないことを意味するわけではありません。メチレンブルーの安全性プロファイルの概要では、これらの事象をより広い文脈で説明しています。

最大の単独研究で分かったこと

最大の単独研究は、Kimらによる2019年の前向きデータベースの後ろ向き検討です。肛門のかゆみで受診した362人のうち、259人は保存的治療で改善し、重度の難治性症状が残った103人が皮内注射を受けました。このプロトコルでは、1パーセントのメチレンブルー原液5 mLと1パーセントのリドカイン15 mLを混合し、最終濃度約0.25パーセントの注入液20 mLをサドルブロック麻酔下で投与しました。原液濃度と最終濃度の区別は、文献全体で繰り返し問題になります。1パーセントと記載する論文は、実際に注射した希釈後の混合液ではなく、原液を指していることがよくあります。

6週時点では、追跡できた96人のうち87人（90.6パーセント）が改善と判定されました。その後、8人が再注射を受け、5人で改善しました。3年時点では、長期評価が可能だった62人のうち53人（85.5パーセント）が改善しており、初回治療に反応した53人のうち4人（7.5パーセント）に再発がありました。これらの数値は、追跡脱落を踏まえて解釈する必要があります。当初の103人のうち、3年時点のデータが得られたのは62人だけでした。青色の色素沈着は6週時点で96人中84人（87.5パーセント）に残っていましたが、一般には約4週までに小さな点状の領域へと薄くなりました。血腫は62人中6人（9.7パーセント）に発生し、自然に消失しました。著者らは、このコホートでは便の漏出、蜂窩織炎、壊死、膿瘍はなかったと報告しています。

研究の質と追跡期間の一覧表

以下の表は、このレビューの中心となる参照資料です。複数の論文で原液の濃度しか報告されていないため、アスタリスクを付けた濃度は最終混合液の推定値です。

各行に共通する傾向があります。早期の反応率は通常高い一方、再発率の推定値は、観察期間の長さと追跡を継続できた患者数に大きく左右されます。Samalaviciusは、早期の症状消失率が100パーセントだったものの、中央値47か月の追跡で最終的な再発率が80パーセントだったと報告しています。Kimは、追跡を継続した治療反応者における3年時点の再発率が8パーセント未満だったと報告しています。少ない症例数、再注射、評価項目の違い、追跡脱落により、直接比較の信頼性は低くなっています。

読者が把握しておくべき限界

この処置を支持する無作為化試験はありません。上記の有効性の推定値はすべて、対照群のない症例集積研究または後ろ向きコホートから得られたものです。そのため、プラセボ反応、平均への回帰、併用された衛生対策を、治療効果から切り離すことはできません。プロトコルは、注入する組織層、量、濃度の記載方法、混合する麻酔薬、ステロイドの使用がそれぞれ異なります。つまり、標準化された投与量はありません。原液の表示濃度ではなく、最終混合液の濃度を比較する必要があります。6〜103人の症例集積研究では、過敏症や全身性反応などのまれな事象の発生率を確定できず、大半の研究では遅発性再発の追跡も不完全です。

壊死の既往報告は、明確に述べる必要があります。1990年のEusebioの症例集積研究では、23人中3人に、デブリードマンを要する全層皮膚壊死が発生しました。その後、手技は最終混合液をより低濃度にし、深い位置ではなく皮内に注入する方向へ変化し、後の症例集積研究ではより軽い合併症が報告されています。それでも、過去に発生した事象は記録の一部であり、安易な導入を慎む理由になります。

全身投与に関する薬剤の警告も、原則として考慮する必要があります。現行のメチレンブルー注射製剤の処方情報には、セロトニン作動薬やオピオイドとの併用による、致死的となり得るセロトニン症候群の枠囲み警告があり、アナフィラキシーの報告も記載されています。また、G6PD欠損症とチアジン系色素に対する重度の過敏症では使用が禁忌とされています。これらの警告は主に全身への静脈内投与に由来しますが、肛門周囲への注射後の全身曝露は十分に定量化されていません。そのため、関係がないと考えることはできません。メチレンブルーを用いる処置を受ける前に、使用中の抗うつ薬とオピオイドをすべて伝え、G6PD欠損症の有無についても申告してください。

医療従事者との相談を検討する対象

対象となる患者は限定的です。二次性の原因を調べ、保存的治療を行っても続く特発性のかゆみがあり、症状が重度で、色素沈着、感覚鈍麻、感染や便の保持機能障害の小さなリスクを受け入れられる場合です。症状の経過、日付を含む過去の治療歴、肛門鏡検査や生検を含む検査報告書、使用中の薬の完全な一覧を持参してください。相談に役立つ質問は、メチレンブルーについて医療従事者に尋ねる質問にまとめています。原因を調べる診断手順を省く施術者のもとで注射を受けようとしないでください。自己注射は絶対に行わないでください。