Blu di metilene per vasoplegia e shock settico: cosa mostrano gli studi clinici

Un paziente esce dalla sala operatoria dopo un intervento cardiaco con una gittata cardiaca normale e una pressione arteriosa che non si mantiene. In un altro letto, un paziente con un'infezione grave ha bisogno di dosi sempre maggiori di noradrenalina per mantenere la pressione sopra il valore obiettivo. In entrambi i casi i vasi hanno perso il proprio tono, e in entrambi gli intensivisti sono stati indotti a provare il blu di metilene. Questo articolo esamina ciò che gli studi clinici hanno effettivamente valutato e i risultati ottenuti.

Due distinzioni guidano tutto ciò che segue. Primo, la vasoplegia dopo chirurgia cardiaca e lo shock settico sono patologie diverse, studiate con disegni sperimentali diversi: ciascuna ha quindi una sezione dedicata. Secondo, avere meno bisogno di vasopressori non equivale a una maggiore probabilità di sopravvivenza. La maggior parte degli studi ha misurato il primo aspetto; quasi nessuno era abbastanza ampio da chiarire il secondo.

Perché il blu di metilene potrebbe aumentare il tono vascolare

Le arterie si restringono e si dilatano quando la loro muscolatura liscia si contrae e si rilassa, e il loro diametro determina gran parte della resistenza vascolare sistemica. Uno dei segnali di rilassamento parte dall'ossido nitrico, passa attraverso la guanilato ciclasi solubile e arriva al GMP ciclico, che favorisce il rilassamento. Il blu di metilene interferisce con questa via, ed è per questo che può contrastare la profonda vasodilatazione dello shock. La sua farmacologia è più ampia di un singolo blocco selettivo: in uno studio sperimentale sulla sintesi dell'ossido nitrico e sul rilassamento vascolare, il blu di metilene agiva in più punti della catena di segnalazione. Quel lavoro descrive un meccanismo plausibile. Non permette di prevedere la risposta pressoria di un singolo paziente.

Tutti gli studi riportati di seguito hanno utilizzato blu di metilene per via endovenosa in ospedale, in aggiunta alle cure intensive standard. Nessuno ha valutato un prodotto orale assunto a casa.

Vasoplegia dopo chirurgia cardiaca

Qui per vasoplegia si intende una grave riduzione del tono vascolare dopo circolazione extracorporea: pressione e resistenza basse nonostante una gittata cardiaca conservata. Le evidenze randomizzate sul trattamento della vasoplegia già instaurata si basano in larga parte su un unico piccolo studio. Altri due studi hanno valutato il blu di metilene prima o durante l'intervento per prevenire la vasoplegia, rispondendo quindi a un quesito clinico diverso.

Nello studio randomizzato di Levin e colleghi sulla vasoplegia postoperatoria già instaurata, 56 pazienti sono stati assegnati a un'infusione di 1.5 mg/kg nell'arco di un'ora oppure a placebo. La vasoplegia si è risolta rapidamente nel gruppo trattato, mentre 8 dei 28 pazienti del gruppo placebo sono rimasti vasoplegici oltre le 48 ore; i decessi sono stati 0 su 28 contro 6 su 28. Il risultato sulla risoluzione dello shock è notevole, ma 56 pazienti non possono dimostrare un effetto sulla sopravvivenza, e la differenza nella mortalità è troppo fragile per essere generalizzata.

Gli studi sulla prevenzione forniscono risultati contrastanti. Nello studio di Ozal e colleghi su pazienti ad alto rischio sottoposti a bypass coronarico, l'infusione preoperatoria ha ridotto i casi di vasoplegia da 13 su 50 a 0 su 50. Maslow e colleghi hanno rilevato un effetto intraoperatorio di durata più breve durante la circolazione extracorporea, mentre Cho e colleghi non hanno riscontrato sostanzialmente alcun vantaggio emodinamico o nell'uso dei vasopressori. La prevenzione in pazienti chirurgici selezionati e il trattamento di salvataggio della vasoplegia già instaurata vanno considerati come affermazioni distinte, sostenute da evidenze distinte.

Shock settico

Lo shock settico associa un'infezione a un'insufficienza circolatoria che persiste dopo la somministrazione di liquidi; la noradrenalina diventa quindi il cardine del trattamento e gli studi valutano se il blu di metilene riduca la durata dell'esposizione alle catecolamine. Il segnale è più coerente rispetto alla chirurgia, ma resta eterogeneo e riguarda la riduzione dell'uso dei vasopressori, non la sopravvivenza.

Il più ampio studio moderno è lo studio randomizzato del 2023 di Ibarra-Estrada e colleghi sull'uso aggiuntivo precoce del blu di metilene, nel quale i 91 adulti analizzati hanno ricevuto un'infusione di sei ore al giorno per tre dosi oppure un placebo corrispondente, in aggiunta a noradrenalina, idrocortisone e vasopressina secondo indicazione. Il tempo mediano fino alla sospensione dei vasopressori è stato di 69 ore contro 94 ore, mentre la mortalità e la durata della ventilazione erano simili. Gli studi precedenti erano più piccoli: lo studio pilota di Kirov e colleghi su 20 pazienti ha mostrato marcate riduzioni delle catecolamine con un bolo di 2 mg/kg seguito da infusioni a dosi crescenti, e Memis e colleghi hanno riscontrato una pressione arteriosa media più alta dopo l'infusione (85 contro 74 mmHg), senza un endpoint relativo alla riduzione dell'uso dei vasopressori. In contrasto con questi risultati, uno studio controllato con placebo di Dong e colleghi su 72 pazienti non ha rilevato alcun vantaggio rilevante nell'uso della noradrenalina o nella pressione; inoltre, un confronto ha mostrato che la vasopressina era superiore al blu di metilene come secondo vasopressore a 12 e 24 ore. Lo studio di ricerca della dose di Juffermans e colleghi ha mostrato un aumento della pressione e della resistenza con la dose, sollevando preoccupazioni per la compromissione della perfusione splancnica a 7 mg/kg.

Tabella degli studi

IV indica la via endovenosa. NE indica la noradrenalina. MAP indica la pressione arteriosa media. SVR indica la resistenza vascolare sistemica. Ogni riga descrive una somministrazione nell'ambito di uno studio, non una raccomandazione terapeutica.

Questi risultati mostrano una riduzione dei decessi?

Le analisi aggregate sono apparse più favorevoli dei singoli studi, ma le stime favorevoli si indeboliscono a un esame più approfondito. Una sintesi del 2024 di sei studi sullo shock settico ha rilevato un rapporto di rischio di mortalità a breve termine pari a 0.66, ma l'effetto ha perso significatività una volta esclusi gli studi ad alto rischio di bias. La sintesi più aggiornata limitata agli studi randomizzati controllati (RCT), comprendente nove studi e 535 pazienti, ha rilevato un odds ratio di mortalità a 28–30 giorni pari a 0.73, con un intervallo di confidenza da 0.40 a 1.36, quindi non significativo; la sua analisi sequenziale degli studi ha stimato che sarebbero necessari 1,773 pazienti, a fronte delle poche centinaia disponibili. La sintesi onesta è che un beneficio sulla sopravvivenza non è dimostrato, non che sia stato smentito.

Note sulla sicurezza dalle evidenze ospedaliere

Gli effetti comuni negli studi erano urine blu o verdi e alterazioni del colore della pelle, con un modesto aumento della metaemoglobina. I rischi gravi emergono dalle informazioni del prodotto endovenoso autorizzato, piuttosto che dal conteggio degli eventi negli studi: sindrome serotoninergica quando associato a farmaci serotoninergici o oppioidi, controindicazione nel deficit di G6PD per il rischio di emolisi, letture falsamente basse del pulsossimetro durante l'infusione e poco dopo, e ipertensione come reazione avversa segnalata. Diversi studi moderni hanno escluso i pazienti con deficit di G6PD o esposizione recente a farmaci serotoninergici, quindi le loro tabelle di sicurezza prive di segnali rilevanti non misurano il rischio in questi gruppi. Queste evidenze vanno inoltre lette insieme alla più ampia panoramica degli usi clinici e alla valutazione della sicurezza; chi non conosce il disegno degli studi può iniziare dalla guida alla lettura della ricerca sul blu di metilene.

Se le evidenze aumenteranno, vasoplegia e shock settico potrebbero meritare rassegne approfondite separate, ma la letteratura attuale può essere riunita in un'unica rassegna di terapia intensiva: un reale effetto vasocostrittore e di riduzione dell'uso dei vasopressori, più evidente nella vasoplegia già instaurata e nello shock settico precoce, senza un beneficio dimostrato sulla sopravvivenza e con limiti di sicurezza che escludono diversi gruppi di pazienti. Chi si trova ad affrontare queste condizioni è già in terapia intensiva, e l'impiego del blu di metilene in questo contesto è una decisione dell'équipe curante, non un trattamento domiciliare dedotto dalle infusioni ospedaliere.