Metilena biru untuk methemoglobinemia: penggunaan di rumah sakit dijelaskan

Seorang pasien datang dengan bibir berwarna abu-abu kebiruan, bernapas cepat, dan menjawab dengan lambat. Monitor menunjukkan saturasi oksigen 85 percent. Perawat menaikkan aliran oksigen. Angkanya tidak berubah. Darah diambil dan tampak cokelat seperti cokelat, serta tetap cokelat ketika terkena udara. Rangkaian ini adalah gambaran klasik yang mengawali penanganan methemoglobinemia dengan metilena biru, dan menunjukkan mengapa kondisi ini membingungkan baik keluarga maupun perangkat pemantauan.

Masalahnya bukan pada paru-paru. Masalahnya adalah zat besi di dalam hemoglobin.

Dua keadaan dari atom besi yang sama

Setiap molekul hemoglobin membawa zat besi dalam keadaan fero, ditulis Fe2+. Dalam keadaan ini, zat besi mengikat oksigen di paru-paru dan melepaskannya di jaringan. Bahan kimia pengoksidasi dapat mengambil satu elektron lagi dari zat besi tersebut, mengubahnya menjadi keadaan feri, Fe3+. Pigmen yang terbentuk adalah methemoglobin. Zat besi feri tidak dapat mengikat oksigen, dan lebih buruk lagi, membuat situs fero yang tersisa dalam molekul yang sama menahan oksigen lebih kuat, sehingga lebih sedikit oksigen dilepaskan di tempat yang membutuhkannya.

Darah sehat mempertahankan methemoglobin di bawah sekitar 1 percent karena enzim perbaikan bekerja terus-menerus. Jalur perbaikan utama menggunakan NADH dan sitokrom b5 reduktase, yang didukung oleh glikolisis normal dalam sel darah merah. Jalur cadangan menggunakan NADPH, tetapi dalam kondisi biasa hanya melakukan sedikit pekerjaan. Gejala secara kasar mengikuti persentasenya, meskipun anemia atau penyakit jantung dan paru dapat membuat angka yang lebih rendah menjadi berbahaya. Nilai mendekati 10 hingga 20 percent dapat menyebabkan sianosis yang terlihat dan kelelahan. Nilai di atas 30 percent umumnya menyebabkan sakit kepala, sesak napas, dan kebingungan. Nilai mendekati 70 percent sering kali fatal. Angka-angka ini adalah rentang, bukan jaminan, karena yang penting adalah penghantaran oksigen, bukan hanya nilai laboratorium.

Pemicu didapat yang umum mencakup dapson, nitrit dan nitrat, senyawa anilin, serta anestetik lokal seperti benzokain dan prilokain. Defisiensi enzim bawaan memang ada tetapi jarang. Sebagian besar kasus di rumah sakit bersifat didapat, yang berarti langkah pertama penanganan selalu menghentikan paparan.

Shuttle yang dimanfaatkan rumah sakit

Metilena biru tidak memasok oksigen. Zat ini menyediakan transport elektron. Di dalam sel darah merah, sebuah enzim mereduksi pewarna biru tersebut menjadi bentuk tidak berwarnanya, leucomethylene blue, dengan menggunakan NADPH. Bentuk tidak berwarna itu kemudian menyerahkan elektron kepada zat besi feri secara nonenzimatik, memulihkan hemoglobin fero, lalu kembali ke bentuk biru. Pewarna tersebut berputar dalam suatu siklus. Proses shuttle ini dijelaskan dalam pembahasan tentang bagaimana metilena biru memindahkan elektron antara donor dan akseptor, dan bentuk tereduksi yang tidak berwarna dijelaskan dalam perbandingan metilena biru dan leucomethylene blue.

Mekanisme ini menjelaskan dua batasan yang sering mengejutkan orang yang baru mempelajarinya. Pertama, shuttle ini memerlukan NADPH, dan NADPH sel darah merah bergantung pada glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD. Pada defisiensi G6PD, pewarna tersebut mungkin gagal berubah menjadi bentuk aktifnya sekaligus menambah stres oksidatifnya sendiri, sehingga label rumah sakit mencantumkan defisiensi G6PD sebagai kontraindikasi. Kedua, metilena biru sendiri merupakan oksidator pada dosis kumulatif tinggi. Setelah total sekitar 7 mg per kg, atau terkadang lebih rendah dengan pemberian berulang, zat ini dapat meningkatkan methemoglobin dan menghancurkan sel darah merah alih-alih memperbaikinya. Lebih banyak pewarna tidak berarti lebih banyak pertolongan. Rentang dosisnya memang sengaja dibuat sempit.

Mengapa tes yang tampak jelas bisa menyesatkan

Keluarga sering mencari tes metilena biru yang dapat dilakukan di rumah. Tes seperti itu tidak ada. Istilah tersebut biasanya merujuk pada pemeriksaan diagnostik untuk dugaan methemoglobinemia, dan pemeriksaan itu harus dilakukan di laboratorium.

Oksimeter denyut standar hanya membaca dua panjang gelombang cahaya. Ketika methemoglobin meningkat, penyerapan pada kedua panjang gelombang tersebut menjadi semakin serupa, dan saturasi yang ditampilkan bergerak menuju sekitar 85 percent terlepas dari keadaan sebenarnya. Oksigen tambahan tidak memperbaiki angka tersebut karena sensor tidak mengukur masalah yang sebenarnya terjadi. Tekanan oksigen arteri, PaO2, dapat terlihat normal pada saat yang sama karena parameter ini mengukur oksigen yang terlarut dalam plasma, bukan oksigen yang dibawa hemoglobin. Karena itu, alat analisis gas darah yang menghitung saturasi dari PaO2 dapat melaporkan angka yang tampak meyakinkan sementara pasien tetap sianotik. Selisih antara probe jari dan nilai arteri terhitung, yang sering kali lebih dari 5 percentage points, disebut celah saturasi, dan merupakan petunjuk, bukan diagnosis.

Konfirmasi memerlukan ko-oksimetri multi-panjang-gelombang pada sampel darah, yang mengukur methemoglobin secara langsung. Darah berwarna cokelat seperti cokelat yang tidak menjadi lebih cerah setelah oksigenasi juga mengarah pada kondisi yang sama. Setiap keputusan pengobatan untuk methemoglobinemia berawal dari pengukuran tersebut ditambah gejala, tidak pernah hanya dari oksimeter denyut.

Seperti apa pengobatan dengan pengawasan menurut label

Bagian ini menjelaskan suntikan resep yang diberikan oleh tenaga klinis. Ini bukan panduan penggunaan oral, dan tidak satu pun dari rincian ini berlaku untuk tetes atau kapsul yang dijual untuk penggunaan konsumen.

Informasi peresepan terkini untuk suntikan metilena biru menetapkan pengobatan methemoglobinemia didapat pada orang dewasa dan anak-anak sebagai 1 mg per kg yang diberikan secara intravena selama 5 hingga 30 menit. Dengan produk standar 5 mg per mL, jumlah ini setara dengan 0.2 mL per kg. Jika methemoglobin tetap di atas 30 percent atau gejala menetap setelah satu jam, dosis kedua sebesar 1 mg per kg dapat diberikan. Jika dua dosis tidak mengatasi masalah, label mengarahkan tenaga klinis ke pengobatan alternatif, bukan dosis ketiga.

Rincian pemberian penting. Jalur yang digunakan harus merupakan jalur intravena yang berfungsi, tidak pernah suntikan subkutan. Larutan dapat diencerkan dalam 50 mL dextrose 5 percent untuk mengurangi nyeri lokal, terutama pada anak-anak, dan harus segera digunakan. Larutan tidak boleh diencerkan dalam larutan natrium klorida karena klorida menurunkan kelarutan pewarna. Bagian yang tidak digunakan dibuang dan larutan diperiksa sebelum digunakan.

Tiga peringatan memengaruhi setiap keputusan di rumah sakit. Peringatan dalam kotak mencakup sindrom serotonin, yang dapat berakibat fatal ketika metilena biru digunakan bersama obat serotonergik termasuk SSRI, SNRI, MAO inhibitor, beberapa opioid, dan dextromethorphan. Pasien diberi tahu untuk tidak menggunakan obat semacam itu selama 72 hours setelah dosis terakhir, dan ketika kombinasi tersebut tidak dapat dihindari, label meminta dosis serendah mungkin disertai observasi ketat. Interaksi serotonin dibahas dalam interaksi obat metilena biru dan sindrom serotonin. Hemolisis adalah peringatan kedua: penghancuran sel darah merah dengan badan Heinz, peningkatan bilirubin indirek, penurunan haptoglobin, dan anemia yang dapat muncul satu hari atau lebih kemudian dan mungkin memerlukan transfusi. Peringatan ketiga adalah hilangnya efek atau kekambuhan, yang terlihat pada paparan tipe dapson atau anilin dan pada defisiensi G6PD, ketika label kembali mengarahkan pada terapi alternatif. Gangguan ginjal tidak melarang penggunaan, tetapi gangguan sedang hingga berat membatasi rangkaian pengobatan pada satu dosis 1 mg per kg. Kejadian tidak diinginkan dalam kumpulan data label dewasa mencakup sakit kepala, mual, diare, kalium dan magnesium rendah, sentakan otot, serta kejadian menyerupai kejang, dengan satu kejadian serius menyerupai kejang di antara 31 pasien. Pewarna ini juga secara keliru menurunkan pembacaan oksimeter denyut setelah infus, sehingga tenaga klinis memantau ko-oksimetri dan gejala sebagai gantinya.

Perawatan suportif diberikan bersamaan: oksigen aliran tinggi, dukungan jalan napas dan sirkulasi, koreksi glukosa, dan observasi. Kasus ringan tanpa gejala dapat membaik setelah pemicunya dihilangkan. Ambang yang umum dikutip adalah mengobati pasien bergejala mulai sekitar 20 percent, atau mulai 10 hingga 20 percent ketika penghantaran oksigen sudah terganggu, serta mempertimbangkan pengobatan pada pasien tanpa gejala mulai sekitar 30 percent. Gejala berat ditangani tanpa menunggu angka laboratorium. Asam askorbat, transfusi tukar, dan oksigen hiperbarik merupakan pilihan penyelamatan ketika metilena biru tidak dapat digunakan atau gagal, tetapi asam askorbat bekerja jauh lebih lambat. Dokumentasi kemurnian untuk produk suntik apa pun merupakan persoalan manufaktur yang terpisah, dijelaskan dalam cara membaca sertifikat analisis metilena biru.

Benzokain dan pertanyaan tentang gel tumbuh gigi

Sebagian besar pencarian konsumen berasal dari orang tua yang telah menggunakan gel atau semprotan benzokain oral lalu melihat bibir membiru atau angka oksimeter yang rendah. Tiga tahap perlu dibedakan dengan jelas.

Dugaan paparan adalah tahap di rumah. Benzokain merupakan pemicu oksidatif yang telah dikenal, dan regulator telah memperingatkan bahwa produk benzokain oral yang dijual bebas tidak boleh digunakan untuk tumbuh gigi atau pada anak di bawah 2 years karena methemoglobinemia terkait benzokain dapat menjadi berat dan manfaatnya untuk nyeri tumbuh gigi kecil. Hentikan produk, catat waktu dan jumlahnya, perhatikan gejala seperti pucat yang tidak biasa, warna abu-abu atau biru pada bibir dan dasar kuku, sesak napas, kantuk yang tidak biasa, atau kesulitan makan, lalu segera cari evaluasi darurat. Jangan memberikan metilena biru di rumah dalam bentuk apa pun. Tidak ada dosis rumahan dan tidak ada tes rumahan yang dapat menyingkirkan kondisi ini.

Diagnosis adalah tahap di rumah sakit. Tenaga klinis mengonfirmasi dengan ko-oksimetri, meninjau semua paparan oksidator termasuk dapson, nitrit, dan senyawa anilin, serta menilai gejala dan penghantaran oksigen alih-alih mengandalkan satu angka secara terpisah.

Pengobatan dengan pengawasan adalah tahap perawatan yang dijelaskan di atas. Apakah benzokain menjadi pemicunya tidak mengubah tabel dosis. Label suntikan saat ini tidak menyebut benzokain secara khusus; kasus benzokain termasuk dalam methemoglobinemia didapat dan ditangani dengan protokol terawasi yang sama, termasuk pemeriksaan G6PD, ginjal, dan serotonin.

Ketika metilena biru bukan jawabannya

Metilena biru bukan jawabannya ketika defisiensi G6PD sudah diketahui. Ini juga bukan jawabannya setelah dua dosis sesuai label gagal atau ketika methemoglobinemia kambuh, yang mengarah pada kemungkinan penyerapan obat seperti dapson masih berlanjut. Metilena biru bukan jawaban sebagai pencegahan, sebagai rutinitas suplemen, atau sebagai pengobatan rumahan setelah paparan bahan kimia. Dosis tinggi atau penggunaan berulang dapat memperburuk angka yang justru dimaksudkan untuk diturunkan, dan hemolisis dapat baru terlihat satu hari kemudian ketika pasien sudah berada di rumah. Risiko tertunda tersebut menjadi salah satu alasan rumah sakit melakukan observasi alih-alih memulangkan pasien dengan cepat.

Ringkasan yang lugas cukup singkat. Methemoglobinemia adalah keadaan ketika zat besi teroksidasi sehingga tidak dapat membawa oksigen. Metilena biru adalah shuttle elektron yang memungkinkan sel darah merah mereduksi zat besi tersebut, selama sel mampu menghasilkan NADPH dan dosis tetap berada dalam rangkaian sempit yang tercantum pada label. Diagnosis memerlukan ko-oksimetri karena monitor yang lebih sederhana dapat menyesatkan. Segala hal lainnya, mulai dari pengencer dextrose hingga riwayat penggunaan obat serotonergik dan tabung benzokain di lemari obat, merupakan rincian yang mendukung fungsi satu shuttle tersebut. :::