Metilen Biru untuk MCAS dan Intoleransi Histamin: Bukti

Metilen biru bukan pengobatan yang telah ditetapkan untuk sindrom aktivasi sel mast (MCAS) atau intoleransi histamin. Literatur yang ditemukan untuk artikel ini tidak menyediakan uji coba terkontrol pada pasien yang menunjukkan manfaat berkelanjutan untuk salah satu kondisi tersebut. Temuan yang tersedia mencakup eksperimen laboratorium dan laporan kasus perioperatif, yang menjawab pertanyaan yang lebih terbatas.

Pembedaan ini penting karena “mengurangi peradangan”, “menstabilkan sel mast”, dan “membersihkan histamin” menggambarkan efek yang berbeda. Bukti untuk salah satunya tidak dapat begitu saja diterapkan pada yang lain.

Tiga istilah yang harus tetap dibedakan

MCAS berkaitan dengan episode sistemik berulang akibat pelepasan mediator sel mast. Histamin adalah salah satu mediator, tetapi sel mast juga menghasilkan zat pensinyalan lainnya. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology menjelaskan evaluasi MCAS melalui kombinasi serangan yang khas, peningkatan mediator yang relevan selama gejala dibandingkan dengan kondisi awal, dan respons terhadap pengobatan yang ditujukan pada mediator tersebut. Sekumpulan gejala saja tidak cukup untuk menetapkan diagnosis.

Alergi segera yang dimediasi IgE melibatkan respons imun terhadap alergen tertentu. Ikatan alergen dengan IgE pada sel mast dapat memicu pelepasan mediator. Jalur alergi yang umum dikenal ini dapat melibatkan sel mast tanpa berarti setiap orang yang memiliki alergi juga mengalami MCAS idiopatik. “Alergi” juga mencakup mekanisme di luar jalur segera ini.

Intoleransi histamin umum digunakan untuk dugaan reaksi merugikan terhadap histamin dalam makanan. Istilah ini tidak dapat dipertukarkan dengan alergi makanan atau MCAS. Sebuah pedoman multi-organisasi tahun 2021 mengenai histamin yang tertelan menjelaskan bahwa bukti yang menghubungkan asupan dengan gejala yang dapat direproduksi masih terbatas dan saling bertentangan, serta memperingatkan bahwa pengukuran diamine oxidase dalam serum tidak dapat menetapkan diagnosis. Istilah tersebut menyatakan penjelasan yang diusulkan untuk gejala; reaksi terhadap makanan saja tidak membuktikan adanya gangguan pemecahan histamin.

Apa yang sebenarnya diukur dalam eksperimen sel mast

Temuan eksperimen langsung tidak mendukung penjelasan sederhana bahwa metilen biru secara andal mencegah pelepasan mediator sel mast.

Dalam studi mikrosirkulasi tikus tahun 1999 oleh Kimura dan rekan-rekan, para peneliti mengamati sel mast di samping vena mesenterika kecil menggunakan mikroskopi intravital. Pemberian metilen biru secara lokal melalui superfusi pada 50 micromolar memicu degranulasi. Leukosit juga lebih banyak melekat pada lapisan pembuluh dan bergerak menggulung lebih lambat. Prapengobatan dengan ketotifen menghambat respons degranulasi. Ini merupakan preparat hewan yang meneliti pensinyalan terkait oksida nitrat, bukan pengobatan oral pada orang dengan MCAS.

Sebuah studi tahun 2001 terhadap basofil manusia dan sel mast peritoneal tikus mengukur pelepasan histamin secara langsung. Metilen biru tidak mengubah pelepasan basal atau pelepasan yang dirangsang secara imunologis dari basofil manusia dalam kondisi yang diuji. Basofil adalah sel imun yang berkaitan, tetapi tidak dapat disamakan dengan sel mast jaringan.

Eksperimen lain yang menggunakan lini sel RBL-2H3 tikus tidak menemukan efek metilen biru terhadap pelepasan histamin basal maupun yang diinduksi L-arginine. Lini sel, sel terisolasi, dan sel mast dalam preparat mikrovaskular hidup berbeda dalam sinyal di sekitarnya dan paparan eksperimentalnya. Baik hasil tanpa efek maupun hasil degranulasi dalam model-model ini tidak dapat memprediksi setiap respons pada manusia. Secara keseluruhan, temuan tersebut membuat klaim menyeluruh bahwa metilen biru adalah “penstabil sel mast” sulit dibenarkan.

Pengukuran peradangan secara umum bahkan lebih jauh dari pertanyaan klinis. Perubahan pada sitokin atau protein pensinyalan tidak akan membuktikan berkurangnya degranulasi sel mast kecuali hal tersebut memang diukur. Bahkan penurunan pelepasan mediator yang telah dibuktikan tetap memerlukan bukti pada pasien untuk menunjukkan berkurangnya serangan atau membaiknya fungsi sehari-hari. Pembedaan antara sinyal peradangan dan hasil kesehatan berlaku di sini.

Sebuah kasus rumah sakit menjawab pertanyaan yang berbeda

Laporan kasus embolektomi paru tahun 2017 menjelaskan seorang pasien dengan kemungkinan gangguan sel mast yang mengalami syok vasodilatasi pascaoperasi. Pasien menerima antagonis H1 dan H2, steroid, serta metilen biru, dengan perbaikan hemodinamika.

Itu merupakan observasi klinis, tetapi hasil yang diamati adalah pemulihan sirkulasi dalam situasi pembedahan yang kompleks. Beberapa pengobatan diberikan, tidak ada kelompok pembanding, dan diagnosisnya tidak pasti. Laporan tersebut tidak dapat mengisolasi kontribusi metilen biru, menunjukkan bahwa metilen biru menghentikan pelepasan mediator, atau menetapkan bahwa penggunaan berulang memperbaiki reaksi kronis terhadap makanan. Memperbaiki konsekuensi tekanan darah setelah suatu episode dan mencegah episode tersebut merupakan tujuan pengobatan yang berbeda.

Perbandingan kondisi dan hasil akhir

Gunakan perbandingan ini untuk mengidentifikasi apa yang sebenarnya diperlukan untuk mendukung manfaat yang diusulkan. Persyaratan bukti di bawah ini merupakan sintesis orisinal dari perbedaan diagnostik dan eksperimental di atas, bukan alat diagnostik yang telah divalidasi.

Efek yang diusulkan	Kondisi atau proses yang relevan	Bukti yang akan mendukungnya	Hal yang masih belum terbukti
Mencegah aktivasi sel mast	Pelepasan mediator sel mast dalam model yang ditentukan	Pengukuran terkontrol terhadap degranulasi dan mediator yang relevan, dengan kontrol sel yang tetap hidup	Manfaat bagi orang dengan MCAS yang telah dikonfirmasi
Mengendalikan MCAS	Episode sistemik berulang yang telah dikarakterisasi secara klinis	Hasil pasien terkontrol seperti frekuensi episode, tingkat keparahan, fungsi, dan efek samping, dengan penilaian mediator yang sesuai	Bahwa manfaat berasal dari pemecahan histamin yang lebih cepat
Memperbaiki reaksi histamin terkait makanan	Gejala yang dapat direproduksi dan terkait dengan histamin yang tertelan setelah penjelasan lain dinilai	Perbandingan gejala secara tersamar dan terawasi dalam kondisi yang distandardisasi	Defisiensi DAO yang mendasari atau manfaat untuk alergi yang dimediasi IgE
Mempercepat pembersihan histamin	Metabolisme histamin	Pengukuran tervalidasi terhadap penanganan histamin dalam paparan terkontrol, dengan bukti spesifik terhadap enzim	Lebih sedikit gejala atau lebih sedikit serangan sel mast
Memperbaiki syok atau peradangan umum	Kegagalan sirkulasi atau jalur peradangan tertentu	Hasil hemodinamika atau titik akhir peradangan yang sebenarnya, dengan pembanding yang sesuai	Pencegahan alergi, episode MCAS, atau intoleransi makanan

Pemecahan histamin bukanlah penghambatan MAO

Histamin memiliki dua jalur metabolisme utama yang melibatkan diamine oxidase (DAO) dan histamine N-methyltransferase (HNMT). Keduanya merupakan enzim yang berbeda dari monoamine oxidase A (MAO-A). Gambar sampul memisahkan pelepasan mediator dari jalur pemecahan ini; label enzimnya menunjukkan jalur, bukan produk yang dibuat dari histamin.

Ramsay dan rekan-rekan menunjukkan penghambatan MAO-A oleh metilen biru, sebuah temuan yang relevan dengan toksisitas serotonin. Menghambat MAO-A bukanlah bukti bahwa aktivitas DAO atau HNMT meningkat, dan hal itu tidak menunjukkan pembersihan histamin yang lebih cepat. Kemiripan nama enzim tidak membuktikan adanya efek terapeutik yang sama.

Ada pula perbedaan penelitian yang mudah terlewatkan. Sebuah studi uji DAO tahun 2020 yang melibatkan 22 pasien dan 22 kontrol menghasilkan metilen biru sebagai produk berwarna dari reaksi laboratorium yang digunakan untuk memperkirakan aktivitas enzim. Para peserta tidak sedang diobati dengan metilen biru. Karena itu, menemukan kedua istilah tersebut dalam sebuah makalah tidak selalu berarti bahwa makalah tersebut merupakan penelitian pengobatan.

Mengapa perubahan gejala tidak dapat mengonfirmasi mekanismenya

Diskusi forum yang memicu pertanyaan ini mencakup laporan mengenai pencernaan yang lebih baik dan berkurangnya urgensi berkemih setelah menggunakan metilen biru. Laporan tersebut menggambarkan perubahan yang dirasakan. Laporan itu tidak mengukur konsentrasi histamin, menetapkan MCAS, atau menunjukkan bahwa jaringan kandung kemih menjadi resisten terhadap histamin.

Gejala dapat berfluktuasi ketika pola makan, kafein, hidrasi, obat-obatan, dan paparan lain berubah. Sebuah pengamatan dapat akurat meskipun penjelasan yang diusulkan untuk pengamatan tersebut tidak benar. Urgensi berkemih juga memerlukan penilaian tersendiri: gejala kandung kemih dan infeksi saluran kemih yang dikonfirmasi merupakan temuan yang berbeda. Peredaan gejala saja tidak dapat mengidentifikasi infeksi maupun aktivitas sel mast sebagai penyebabnya.

Hipersensitivitas tetap relevan

Metilen biru sendiri dapat menyebabkan hipersensitivitas. Informasi peresepan PROVAYBLUE intravena menjelaskan anafilaksis dan mengontraindikasikan penggunaan setelah hipersensitivitas berat terhadap produk kelas metilen biru. Informasi tersebut juga memperingatkan tentang sindrom serotonin akibat obat yang berinteraksi dan mengontraindikasikan penggunaan pada defisiensi G6PD. Label ini menetapkan bahaya penting; label tersebut tidak mengukur setiap risiko untuk produk oral yang belum diteliti.

Bukti yang ada tidak membenarkan penggantian antihistamin yang diresepkan atau perawatan standar lainnya dengan metilen biru. Kesulitan bernapas, pembengkakan tenggorokan, atau kolaps memerlukan bantuan medis darurat, bukan percobaan dengan zat pewarna. Untuk diskusi klinis yang direncanakan, bawalah klaim yang tepat, produk, obat yang sedang digunakan, dan riwayat gejala dengan menggunakan pertanyaan untuk diajukan tentang metilen biru. Pertanyaan praktisnya adalah diagnosis dan hasil apa yang hendak ditangani oleh pengobatan yang diusulkan, serta apakah terdapat bukti untuk penggunaan spesifik tersebut.