Մեթիլենային կապույտը և NAD+ մոտեցումները. մեխանիզմներ, ապացույցներ և համակցման մասին պնդումներ

Մեթիլենային կապույտը և որպես NAD+ բարձրացնող միջոցներ վաճառվող հավելումները ներկայացնելիս օգտագործվում են «միտոքոնդրիաներ» և «բջջային էներգիա» բառերը։ Այս նկարագրություններից ոչ մեկը չի ասում, թե արտադրանքն իրականում ինչ է անում։

Երկու մոտեցումներն ազդում են տարբեր փոփոխականների վրա։ Մեկը փորձում է փոխել բջիջներում առկա NAD+-ի քանակը։ Մյուսը փոխում է դրա երկու ձևերի հարաբերակցությունը։ Դրանք նույն տեղը տանող երկու ճանապարհներ չեն։

Երկու քանակական ցուցանիշ, որոնք միշտ շփոթում են

NAD+-ը կոֆերմենտ է։ Այն ընդունում է մի զույգ էլեկտրոն՝ հիդրիդ իոնի ձևով, և դառնում NADH։ Երբ NADH-ն այդ էլեկտրոնները փոխանցում է հաջորդ օղակին, կրկին դառնում է NAD+։ Բջիջներն այս ցիկլն օգտագործում են մշտապես. այդպես է սննդից ստացված էներգիան հասնում ATP ստեղծող սպիտակուցային համակարգին։

Քանի որ NAD+-ը և NADH-ը նույն մոլեկուլի երկու վիճակներն են, բջջում արժե հետևել երկու առանձին մեծությունների։ Առաջինը ընդհանուր պաշարն է՝ ընդհանուր առմամբ որքան NAD+ և NADH կա։ Երկրորդը դրանց հարաբերակցությունն է, որը նկարագրում է, թե տվյալ պահին էլեկտրոնների փոխադրիչները որքանով են բեռնված։

Ջրամբարի օրինակը տարբերությունը դարձնում է տեսանելի։ Ամբարտակի հետևում կուտակված ծավալը պաշարն է։ Վերևում պահվող և ներքև բաց թողնված ջրի բաշխումը հարաբերակցությունն է։ Փական բացելով՝ կարող եք այդ հարաբերակցությունը բարձրացնել՝ առանց մեկ լիտր ավելացնելու։ Սա մեթիլենային կապույտի գործողության փոխաբերությունը չէ։ Այն ավելի մոտ է բառացի նկարագրությանը։

Պաշարի ավելացման մոտեցումը

NAD+ նախանյութ պարունակող հավելումները, այդ թվում՝ նիկոտինամիդ ռիբոզիդը, նիկոտինամիդ մոնոնուկլեոտիդը և նիկոտինամիդը, կառուցման հումք են։ Բջիջները NAD+ են սինթեզում վերամշակման ուղիով, որը կոչվում է վերականգնման ուղի, իսկ նախանյութերն այդ ուղին ապահովում են հումքով։ Նպատակը պաշարը մեծացնելն է։

Կենդանիների դեպքում սա լավ հաստատված է. բազմաթիվ մոդելներում հյուսվածքների NAD+-ի մակարդակը նվազում է տարիքի և նյութափոխանակային հիվանդությունների հետ, իսկ նախանյութերի ընդունումը սովորաբար բարձրացնում է այն։ Մարդկանց դեպքում պատկերը սահմանափակվում է։ Մարդկանց մասնակցությամբ փորձարկումները իսկապես ցույց են տալիս, որ այս միացությունները բարձրացնում են արյան մեջ չափվող NAD+-ի մակարդակը։ Սակայն դրանք չեն ապահովել կլինիկական վերջնակետերի հետևողական բարելավում՝ այն փոփոխությունների, որոնք մարդը կնկատեր, կամ որոնք փորձարկումը նախատեսված է չափելու համար։

«NAD+-ի մակարդակն աճել է» արտահայտությունը վերաբերում է մարմնի ներսում չափված ցուցանիշին։ Դա եզրակացություն չէ այն մասին, թե մարդն ինչպես է իրեն զգացել, շարժվել կամ վերականգնվել։

Ինչ է դրա փոխարեն անում մեթիլենային կապույտը

Մեթիլենային կապույտը նախանյութ չէ։ Այն օքսիդավերականգնիչ ներկանյութ է, որն արդեն ավելի քան մեկ դար կիրառվում է բժշկության մեջ, և դրա թույլատրված կիրառություններն ավելի սահմանափակ են, քան հետազոտվող կիրառությունները։

Բջջի ներսում ֆլավինից կախված ֆերմենտներն այն վերականգնում են՝ դարձնելով անգույն ձև՝ լեյկոմեթիլենային կապույտ, որն այնուհետև կրկին օքսիդանում է։ Էլեկտրոնները, որոնք կանցնեին շնչառական շղթայի առաջին օղակով՝ I համալիրով, փոխարենը կարող են NADH-ից հեռացվել մեթիլենային կապույտի միջոցով։ NADH-ը դառնում է NAD+։

Հարաբերակցությունը բարձրանում է։ Պաշարը չի մեծանում։

Առնետների դիաբետիկ սրտի ուսումնասիրության ընթացքում սա ուղղակիորեն չափվել է սրտի մեկուսացված միտոքոնդրիաներում։ Ճարպաթթուների օքսիդացման ժամանակ 6-ից 18 միկրոմոլային կոնցենտրացիաներով մեթիլենային կապույտ ավելացնելը հանգեցրել է NADH-ի և NADH-ի ու NAD+-ի հարաբերակցության՝ դոզայից կախված նվազման։ NAD+-ի բացարձակ քանակը շատ ավելի քիչ էր արձագանքում, քան NADH-ը, ինչն էլ սպասելի է միացությունից, որը մի ձևը փոխակերպում է մյուսի, այլ ոչ թե դրանցից որևէ մեկի լրացուցիչ քանակ է ստեղծում։

Կարևոր է, թե այդ էլեկտրոնները որտեղ են հայտնվում։ Ուղեղի մեկուսացված միտոքոնդրիաներում 100 նանոմոլայինից մինչև 1 միկրոմոլային կոնցենտրացիաներով մեթիլենային կապույտը բարելավել է էներգիայի արտադրությունը շնչառական շղթայի արգելակման պայմաններում և միաժամանակ ավելացրել ջրածնի պերօքսիդի արտադրությունը՝ նվազեցնելով դրա հեռացումը բոլոր փորձարկված պայմաններում։ Հեղինակները ջրածնի պերօքսիդի առաջացումը կապում են վերականգնված մեթիլենային կապույտի կողմից թթվածնի ուղղակի վերականգնման հետ։ Այս ուղիով NADH-ից հեռացող էլեկտրոնները չեն անհետանում։ Դրանք փոխանցվում են թթվածնին։

Աքիլեսյան ջլի հյուսվածքի առանձին ուսումնասիրությունը այս միտքը հստակ է ձևակերպում։ Մեթիլենային կապույտը վերականգնել է NAD+/NADH հավասարակշռությունը և բարձրացրել ATP-ի արտադրությունը վնասված տենոցիտներում ու առնետների տենդինոպաթիայի մոդելում, իսկ հոդվածում արձանագրված է, որ NAD-ի ընդհանուր պաշարը էական փոփոխություն չի կրել։

Ինչ են հաստատում հյուսվածքային և կենդանական փորձերը

Չորս տասնամյակների ընթացքում կատարված չորս փորձերը հետևում են նույն գաղափարին և բազմիցս ցույց տալիս դրա սահմանները։

Առնետներին երկարատև ալկոհոլ տալու փորձի ժամանակ էթանոլը նվազեցրել է լյարդի թե՛ ցիտոզոլային, թե՛ միտոքոնդրիալ NAD+/NADH հարաբերակցությունները։ Սննդակարգին մեթիլենային կապույտ ավելացնելը հիմնականում կանխել է այդ փոփոխությունը։ Այն չի նվազեցրել էթանոլի առաջացրած լյարդի ճարպակալումը։ Հարաբերակցության շտկումը չի շտկել վերջնական արդյունքը։ 1985 թվականի այս արդյունքն արժե հիշել նախքան որևէ պնդում ընդունելը, թե օքսիդավերականգնիչ փոփոխությունն է օգուտի հիմքում ընկած մեխանիզմը։

Լյարդի բջիջներում և ճարպերով հարուստ սննդակարգ ստացող մկների մոտ մեթիլենային կապույտը բարձրացրել է NAD+/NADH հարաբերակցությունը, ավելացրել SIRT1-ը, նվազեցրել PGC-1alpha-ի ացետիլացումը, ակտիվացրել AMPK-ն և նվազեցրել լյարդում ճարպի կուտակումը։ Այստեղ վերջնական արդյունքն իսկապես փոխվել է հարաբերակցության հետ միասին։ Նույն հոդվածը ցույց է տալիս, որ ազդեցությունը միապաղաղ աճող չէ. օրական մեկ կիլոգրամի հաշվով երեք միլիգրամը միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ի պարունակությունն ավելի արդյունավետ է ավելացրել, քան տասը միլիգրամը, մինչդեռ թթվածնի սպառումը և AMPK-ի ազդանշանային ակտիվությունն աճել են դոզայի հետ։

Դիաբետիկ սրտի դեպքում տասնմեկ շաբաթ խմելու ջրով տրված մեթիլենային կապույտը նվազեցրել է սրտի միտոքոնդրիաներում NADH-ի ու NAD+-ի հարաբերակցությունը և բարձրացրել սիրտուին 3-ի ակտիվությունը։ Լիզինի ացետիլացումը նվազել է 34 սպիտակուցների 83 տեղամասերում՝ հիմնականում ճարպաթթուների փոխադրմանն ու օքսիդացմանը մասնակցող սպիտակուցներում։ Արտամղման ֆրակցիան բարելավվել է։ Սակայն I համալիրով ապահովվող շնչառությունը չի վերականգնվել։ Իսկ գենի անջատմամբ փորձը տարանջատել է երկու ազդեցություն, որոնք հեշտ է շփոթել. հարաբերակցության փոփոխությունը մեծ մասամբ տեղի է ունեցել առանց սիրտուին 3-ի, մինչդեռ դեացետիլացումը կախված է եղել դրանից։

Ջլի ուսումնասիրության ընթացքում մեթիլենային կապույտը կիրառվել է, երբ I համալիրը քիմիապես արգելափակված էր ռոտենոնով։ Այն միևնույն է վերականգնել է NAD+-ի հավասարակշռությունը և միևնույն է չի կանխել օքսիդատիվ սթրեսը, մատրիքսի քայքայումը և բջիջների կենսունակության կորուստը։ Հարաբերակցության վերականգնումը բավարար չէր հյուսվածքի վերականգնման համար։

Ամբողջական հղումներով տպելու համար նախատեսված թերթիկը օգտագործում է նույն տողերը։

Ինչու են սիրտուինները հայտնվում այս քննարկման մեջ

Սիրտուինները սպիտակուցներից հեռացնում են ացետիլային խմբերը և դրա համար սպառում NAD+։ Դրանց ակտիվությունն արձագանքում է NAD+-ի հասանելիությանը, ուստի հասանելիությունը փոխող ցանկացած միացություն հետագա փուլերում փոխում է նաև սիրտուինների ակտիվությունը։

Սա այն առանցքն է, որի շուրջ պտտվում է «մեթիլենային կապույտ՝ NAD+-ի համար» շուկայավարման մեծ մասը։ Սա նաև այն կետն է, որտեղ տրամաբանությունը խախտվում է։ Հարաբերակցության փոփոխությունը կարող է բարձրացնել սիրտուինների ակտիվությունը։ Դրանից չի հետևում, որ արտադրանքը NAD+ է մատակարարում, և չի հետևում, որ ազդեցությունը համարժեք է նախանյութ ընդունելուն։ Այս չափումների օքսիդավերականգնիչ մեկնաբանությունն ունի իր խոչընդոտները, որոնց մասին արժե կարդալ նախքան մեկնաբանություններից որևէ մեկն ընդունելը։

Ինչ է փորձարկվել մարդկանց մոտ

Մեթիլենային կապույտն ունի տասնամյակների կլինիկական կիրառություն սուր վիճակներում՝ վերահսկվող պայմաններում. մեթհեմոգլոբինեմիա, իֆոսֆամիդի հետ կապված նյարդաթունավորություն և վիրահատության ընթացքում արյան ճնշման ծանր անկում։ Դրանք սահմանափակ, վերահսկվող կիրառություններ են, ոչ թե աշխատունակությունը բարձրացնելու նպատակով ամենօրյա բերանային ընդունման ապացույցներ։

Այս հոդվածի համար կատարված որոնումներով չի հայտնաբերվել առողջ կամավորների մոտ մեթիլենային կապույտից հետո NAD+-ի մետաբոլիտները չափող ուսումնասիրություն։ Վերը նշված արդյունքները ստացվել են մեկուսացված միտոքոնդրիաներից, բջջային կուլտուրաներից, առնետների հյուսվածքներից և մարդու հյուսվածքային էքսպլանտներից։ Օրգանիզմից հեռացված և լաբորատոր ամանի մեջ կենդանի պահվող ջիլը բջջային գծի համեմատ օգտակար առաջընթաց է։ Այն դեռ մարդ չէ։

Նախանյութերին վերաբերող գիտական գրականությունն իսկապես ներառում է մարդկանց ուսումնասիրություններ, իսկ արդյունքները համեստ են։ Արյան NAD+-ն աճում է։ Կլինիկական վերջնակետերի արդյունքները միանշանակ չեն, իսկ փոփոխությունները սովորաբար փոքր են։

Ուստի համակցման մասին պնդումը տեղին հարց է, որի պատասխանը բավարարող չէ. այս հոդվածի համար հայտնաբերված որևէ հրապարակված ուսումնասիրություն, փորձարկում կամ դեպքերի շարք չի փորձարկել մեթիլենային կապույտը նիկոտինամիդ ռիբոզիդի, նիկոտինամիդ մոնոնուկլեոտիդի կամ NAD+-ի ներերակային ներմուծման հետ միասին։ Համակցումը հիմնավորված կամ սիներգիկ ներկայացնող ցանկացած մարդ ընդհանրացնում է ապացույցների երկու առանձին խմբերի տվյալները։

Նման ընդհանրացումը կարող է սխալ լինել երկու ուղղությամբ էլ։ Այն կարող է չափազանց լավատեսական լինել, եթե հարաբերակցությունը վերականգնելուց հետո պաշարն այլևս սահմանափակող փոփոխական չէ։ Այն կարող է նաև չափազանց պարզեցված լինել, քանի որ մեթիլենային կապույտի դոզա–արձագանք կորն ունի շրջադարձային կետ։ Այն ուսումնասիրող հետազոտողներն իրենք միացությունը բնութագրում են որպես հորմետիկ. ցածր կոնցենտրացիաները նպաստում են վերականգնմանը, մինչդեռ բարձր կոնցենտրացիաներն էլեկտրոններն ուղղում են շնչառական շղթայից այլ ուղիներ և կարող են օքսիդացումը խթանող ազդեցություն ունենալ։ Ավելի շատ սուբստրատ ավելացնելն այդ կորը չի դարձնում ավելի անվտանգ։

Կան նաև փոխազդեցությունների հետ կապված մտահոգություններ, որոնք NAD+-ի հետ որևէ առնչություն չունեն։ Մեթիլենային կապույտն արգելակում է մոնոամինօքսիդազ A-ն, ինչի պատճառով որոշ հակադեպրեսանտների հետ այն կրում է սերոտոնինի հետ կապված ռիսկ. կենտրոնական նյարդային համակարգի թունավորության հաղորդված դեպքերի ակնարկը ցույց է տվել, որ 14 դեպքից 13-ը համապատասխանում էին սերոտոնինային թունավորության Հանթերի չափանիշներին։ Բարձր ազդեցության դեպքում այն կարող է նաև մեթհեմոգլոբինեմիա առաջացնել։ Եթե դեղատոմսով դեղ եք ընդունում, համակցման վերաբերյալ ձեր բժշկին ուղղվող հարցը պետք է վերաբերի այդ ուղիներին, ոչ թե օքսիդավերականգնիչ հավասարակշռությանը։ Նույն մոտեցումը վերաբերում է նաև սովորական համակցումներին. մեթիլենային կապույտի հետ ընդունվող այլ հավելումներն ունեն իրենց առանձին, մեծ մասամբ չփորձարկված ապացուցողական հիմքը։

Ինչու է մաքրությունը որոշում, թե իրականում որ փորձն եք կատարում

Մեթիլենային կապույտի արտադրանքը խառնուրդ է, մինչև լաբորատորիան հակառակը չապացուցի։ Այստեղ կարևոր խառնուրդային նյութը Azure B-ն է՝ դեմեթիլացված ֆենոթիազին, որը իներտ չէ։ Այն օքսիդավերականգնիչ ակտիվությամբ ներկանյութ է՝ նույն հիմնական էլեկտրաքիմիական հատկություններով, ուստի զգալի քանակությամբ Azure B պարունակող արտադրանքը նույն միջամտության ավելի մաքուր կամ ավելի կեղտոտ տարբերակը չէ։ Դա այլ խառնուրդ է, որն ազդում է նույն ուղու վրա՝ այնպիսի հարաբերակցությամբ, որը ոչ ոք չի բնութագրել։

USP որակի դասը գնորդին հնարավորություն է տալիս ստանալ սահմանված բնութագրերով նյութ։ USP որակի դասին չպատկանող արտադրանքը, ամենայն հավանականությամբ, տեքստիլային ներկանյութ է, իսկ տեքստիլային որակի դասերը պարունակում են օգտագործման համար անընդունելի խառնուրդներ, այդ թվում՝ ծանր մետաղներ և մնացորդային լուծիչներ։

Տարբերությունը միայն որակի դասերի միջև չէ։ USP-ին համապատասխանություն պնդող շատ վաճառողներ ստուգում են միայն ծանր մետաղները և ոչինչ ավելին, ապա այդ մեկ ստուգումների փաթեթը ներկայացնում որպես լիարժեք համապատասխանություն։ Ամբողջական մասնագիրը ներառում է նույնականացումը, մաքրությունը, օրգանական խառնուրդները, մնացորդային լուծիչները, տարրային խառնուրդները, շիկացումից հետո մնացորդը, մանրէաբանական սահմանաչափերը և բակտերիալ էնդոտոքսինները։ Մասնակի ստուգումների փաթեթը չի կարող տեղեկություն տալ չներառված ցուցանիշների մասին, իսկ բաց թողնվածների թվում են հարակից նյութերն ու լուծիչների մնացորդները։

Blupreme-ը գնում է մեթիլենային կապույտի դեղագործական արտադրողից և հրապարակում ամբողջական մասնագիրն ընդգրկող վերլուծության հավաստագիր, որպեսզի շշի մեջ եղած նյութը լինի հետազոտություններում նկարագրված նյութը։ Եթե գնումից առաջ ցանկանում եք ինքներդ ստուգել հիմնավորումը, ինչպես կարդալ մեթիլենային կապույտի հետազոտությունները հոդվածը բացատրում է, թե ուսումնասիրության յուրաքանչյուր տեսակ ինչ կարող է և ինչ չի կարող ցույց տալ։

Տարբերությունը, որը դիմանում է մանրակրկիտ քննությանը

NAD+ նախանյութ ավելացնելը փոխում է առկա NAD+-ի քանակը։ Մեթիլենային կապույտը փոխում է այն, թե առկա NAD+-ն ինչ է անում։ Առաջինը մատակարարման հարց է, երկրորդը՝ հոսքի, իսկ դրանցից մեկը հիմնավորող փորձերը քիչ բան են ասում մյուսի մասին։

Մեթիլենային կապույտի հիմքում կա համահունչ մեխանիզմ՝ հաստատված մեկուսացված միտոքոնդրիաներում և կենդանիների հյուսվածքներում, հստակ ու բազմիցս կրկնվող վերապահումով. հարաբերակցությունը փոխելը նույնը չէ, ինչ հյուսվածքը վերականգնելը։ Դրան պակասում են մարդկանց մասնակցությամբ փորձարկումները, որոնք չափում են NAD+-ի վրա ազդեցությունը։ Իսկ երկու կատեգորիաներից ոչ մեկի համար չկա դրանց համատեղ ընդունման ուղղակի փորձարկում։

Երկու կատեգորիաներն էլ արժանի են նույն վերաբերմունքին։ Հարցրեք, թե արտադրանքը որ փոփոխականն է պնդում փոխել, ապա հարցրեք, թե մարդկանց մոտ այդ փոփոխականի ինչ չափումներ կան։ Երբ պատասխանը բջջային ուսումնասիրություն է, առնետ կամ հավանական կենսաբանական ուղի, դա հենց այդքանն է։ Դա համատեղ ընդունման հիմնավորում չէ։