Մեթիլեն կապույտը դեպրեսիայի և տագնապի դեպքում․ փորձարկումներ, սահմանափակումներ և փոխազդեցության ռիսկ

Մեթիլեն կապույտը հոգեբուժական հիվանդներին տրվել է դեռևս 1890-ականներից, վերահսկվող փորձարկումներում ուսումնասիրվել է 1980-ականներից, իսկ կենդանական մոդելներում տվել է դեղաչափ–արձագանք արտասովոր հստակ կորեր։ «Մեթիլեն կապույտ դեպրեսիա» որոնող ընթերցողը գտնում է այս երեք տեսակի ապացույցները խառնված իրար՝ առանց դրանք տարբերակող նշումների։

Այդ տարբերակումը կարևոր է։ Տրամադրության վերաբերյալ մարդկանց մասնակցությամբ վերահսկվող ապացույցների ամբողջ բազան երկու փորձարկում և մեկ լաբորատոր էքսպոզիցիոն գիտափորձ է, իսկ երկու գրանցված փորձարկումներն էլ ավարտվել են ավելի քան մեկ տասնամյակ առաջ։ Այս հոդվածը ներկայացնում է դրանցից յուրաքանչյուրի արդյունքները։ Այն չի առաջարկում մեթիլեն կապույտը որպես տրամադրության խանգարման բուժում։

Ինչու ներկանյութը հայտնվեց տրամադրությանը վերաբերող գրականության մեջ

Մեթիլեն կապույտը որպես դեղամիջոց կիրառված առաջին լիովին սինթետիկ միացությունն էր։ Մոնոամինօքսիդազ A-ն՝ կրճատ MAO-A, քայքայում է սերոտոնինը, իսկ այն արգելակող դեղամիջոցները ճանաչված հակադեպրեսանտներ են։ Ռամսեյը, Դանֆորդը և Գիլմանը չափել են ազդեցությունը մաքրված մարդկային MAO-A-ի վրա և հայտնել մոտ 27 նանոմոլար արգելակման հաստատուն՝ դարձելի արգելակմամբ։ MAO-B-ի համար պահանջվել է ավելի քան հիսուն անգամ բարձր կոնցենտրացիա։ Նույն մոլեկուլը նաև արգելակում է ազոտի օքսիդի սինթազը և գուանիլատցիկլազը, ինչի պատճառով Դելպորտի և գործընկերների 2017 թվականի ակնարկը հակադեպրեսանտ ազդեցությունը դիտարկում է որպես բազմաթիրախային, այլ ոչ թե մեկ ընկալիչի աշխատանքի արդյունք։

Սա բացատրում է, թե ինչու է կենդանիների վերաբերյալ գրականությունը միաժամանակ խոստումնալից և տարօրինակ։ Առնետների մոտ մեթիլեն կապույտը հարկադիր լողի թեստում հակադեպրեսանտանման վարք է առաջացնում միայն դեղաչափերի որոշակի միջակայքում․ Էրօղլուն և Չաղլայանը ազդեցություն են հայտնաբերել 15–30 mg/kg միջակայքում, իսկ 60 mg/kg-ի դեպքում՝ ոչ։ Նույն շրջված U-աձև օրինաչափությունն առկա էր նաև տագնապը նվազեցնող վարքի դեպքում։ Միկրոներարկումը հարաջրանցքային գորշ նյութի մեջքային հատվածում ազդեցություն է ունեցել 30 նանոմոլի դեպքում, բայց ոչ այդ միջակայքից դուրս։ Սա հորմեզիս է, և նման ձև ունեցող կորը չի կարելի արտարկել դեպի ավելի բարձր դեղաչափեր։

1980-ականների փորձարկումները և պլացեբոյի դեղաչափը, որը գուցե պլացեբո չէր

Նեյլորը և գործընկերները երկբևեռ խանգարում ունեցող 31 հիվանդի մասնակցությամբ անցկացրել են երկամյա կրկնակի կույր խաչաձև փորձարկում՝ օրական 300 mg-ը համեմատելով օրական 15 mg-ի հետ, մինչ լիթիումի ընդունումը շարունակվել է։ Տասնյոթ մասնակից ավարտել է փորձարկումը, և ավելի բարձր դեղաչափի դեպքում դեպրեսիան նշանակալիորեն պակաս ծանր է եղել։

Հետազոտության կառուցվածքում կա մի խնդիր, որն արժե հասկանալ, քանի որ այն կրկնվում է։ Օրական տասնհինգ միլիգրամն ընտրվել էր որպես «պլացեբո» խումբ՝ ենթադրելով, որ այն ակտիվ ազդեցություն չունի։ Այնուհետև հեղինակները գրանցել են իրենց «կասկածները կույր մեթոդի պահպանման վերաբերյալ և անորոշությունը՝ արդյոք օրական 15 mg մեթիլեն կապույտը կարելի է համարել պլացեբո»։ Մեթիլեն կապույտը մեզը ներկում է կապտականաչ, ուստի խաչաձև փորձարկման յուրաքանչյուր հիվանդ երկու ժամանակահատվածում էլ ընդունում էր տեսանելի ազդեցություն ունեցող ներկանյութ։ Եթե ցածր դեղաչափն անգործուն չէր, ապա փորձարկումը համեմատում էր երկու ակտիվ դեղաչափ։

Ավելի կարճ փորձարկումը ծանր դեպրեսիվ հիվանդության դեպքում երեք շաբաթ շարունակ համեմատել է օրական 15 mg-ը իրական պլացեբոյի հետ՝ 35 հիվանդի մասնակցությամբ, և մեթիլեն կապույտի դեպքում հայտնաբերել է նշանակալիորեն ավելի մեծ բարելավում։ Երեք շաբաթը և երեսունհինգ հիվանդը իրական, բայց փոքր ազդակ են։

Երկբևեռ խանգարման խաչաձև փորձարկումը․ մարդկանց մասնակցությամբ ամենաուժեղ ապացույցը

Ամենատեղեկատվական փորձարկումը Ալդայի և գործընկերների 2017 թվականի հետազոտությունն է՝ գրանցված որպես NCT00214877։ Դրան մասնակցել է I կամ II տիպի երկբևեռ խանգարում ունեցող երեսունյոթ մարդ․ բոլորն էլ որպես տրամադրության հիմնական կայունացուցիչ ընդունում էին լամոտրիգին, իսկ մեծ մասն ուներ թեթև կամ միջին ծանրության մնացորդային ախտանիշներ։ Հետազոտությունը կրկնակի կույր խաչաձև էր․ պատահական հերթականությամբ համեմատվել են օրական 15 mg-ը երեք ամսվա ընթացքում և օրական 195 mg-ը երեք ամսվա ընթացքում։ Հեղինակները ցածր դեղաչափով համեմատության պատճառն ուղիղ են ներկայացնում․ «Մենք ընտրել ենք այս կառուցվածքը, քանի որ մեթիլեն կապույտը փոխում է մեզի գույնը, և, հետևաբար, չէինք կարող կիրառել ավանդական պլացեբո»։

Փորձարկումն ավարտած 27 հիվանդի վերլուծության մեջ՝

• Դեպրեսիան ավելի շատ է բարելավվել բարձր դեղաչափի դեպքում․ ազդեցության չափը Համիլթոնի դեպրեսիայի գնահատման սանդղակով կազմել է 0.71 (95% CI 0.15-ից 1.25, P = 0.034), իսկ Մոնտգոմերի–Ասբերգի դեպրեսիայի գնահատման սանդղակով՝ 0.80 (95% CI 0.27-ից 1.30, P = 0.020)։
• Տագնապն ավելի շատ է բարելավվել բարձր դեղաչափի դեպքում․ ազդեցության չափը Համիլթոնի տագնապի գնահատման սանդղակով կազմել է 0.79 (95% CI 0.22-ից 1.33, P = 0.028)։ Ազդեցությունը պայմանավորված էր հոգեկան տագնապի կետերով․ մարմնական տագնապը նշանակալիության է հասել միայն ըստ բուժելու մտադրության վերլուծության մեջ։
• Մանիակալ ախտանիշները մնացել են ցածր և կայուն՝ առանց հիպոմանիայի կամ մանիայի անցման։
• Ճանաչողական կարողությունները չեն փոխվել վեց առաջադրանքներից ոչ մեկում՝ ներառյալ խոսքային ուսուցումը, գործադիր գործառույթը և հիշողությունից վերարտադրումը։

37 մասնակիցներից տասը դուրս է եկել փորձարկումից․ մեկը՝ կապույտ մեզի պատճառով, մեկը՝ տագնապի աճի պատճառով, իսկ մեկը՝ կլինիկական վատթարացումից հետո։ Կողմնակի ազդեցությունները եղել են անցողիկ և թեթև՝ հիմնականում միզուղիներում այրոց, լուծ, սրտխառնոց և գլխացավ։ Փորձարկման ողջ ընթացքում 20–27 մասնակից ընդունել է հակադեպրեսանտ կամ հակափսիխոտիկ, և փորձարկումը չի արձանագրել սերոտոնինային թունավորություն։

Մասնակիցների խումբը ծանր դեպրեսիա ունեցող մարդկանցից չէր կազմված։ Սկզբնական միավորները եղել են 12.7՝ մինչև 60 միավոր հասնող Մոնտգոմերի–Ասբերգի սանդղակով, և 7.6՝ Համիլթոնի 17 կետանոց սանդղակով․ սա կայունացված հիվանդների մնացորդային ախտանիշների մասին էր, ոչ թե մեծ դեպրեսիվ խանգարման։ Անկախ 2021 թվականի համակարգված ակնարկը՝ ռեմիսիայի փուլում գտնվող երկբևեռ խանգարման դեպքում տագնապի բուժման վերաբերյալ, այս փորձարկումը դասում է ուսումնասիրված տասը պատահականացված փորձարկումներից տագնապի առումով դրական արդյունք ցույց տված ընդամենը երկու դեղաբանական հետազոտությունների շարքին։ Այն նաև նշում է, որ մասնակիցների դուրս գալու բարձր մակարդակը և նկատելի կողմնակի ազդեցությունները կարող էին խաթարել կույր մեթոդի պահպանումը։

Տագնապի վերաբերյալ մարդկանց մասնակցությամբ միակ վերահսկվող գիտափորձը

Մեթիլեն կապույտի և տագնապի վերաբերյալ մարդկանց մասնակցությամբ առաջին վերահսկվող գիտափորձը բուժման փորձարկում չէր, այլ հիշողության ամրապնդման գիտափորձ։ Թելչը և գործընկերները ներգրավել են արտահայտված կլաուստրոֆոբիկ վախ ունեցող մեծահասակների, որոնցից յուրաքանչյուրն անցել է վեց հինգրոպեանոց էքսպոզիցիոն փորձ փակ խցում։ Դրանից անմիջապես հետո, և միայն հետո, նրանք կրկնակի կույր պայմաններում ստացել են 260 mg մեթիլեն կապույտ կամ պլացեբո։ Մեկ ամիս անց մեկ այլ խցում կրկնակի թեստավորումը չափել է՝ արդյոք վախը վերադարձել է։

Արդյունքը խումբը բաժանել է երկու մասի։ Այն մասնակիցները, որոնք էքսպոզիցիոն սեանսն ավարտել էին քիչ վախով, մեթիլեն կապույտի դեպքում զգալիորեն ավելի լավ են պահպանել այդ ձեռքբերումը, մինչդեռ դեռ վախեցած ավարտածների արդյունքներն ավելի վատ են եղել, քան պլացեբոյի դեպքում։ Դեղամիջոցը, կարծես, ուժեղացնում է այն, ինչ սովորել է մարդը, ուստի վախն ամրապնդած սեանսն ավելի շատ վախ է առաջացրել։ Համատեքստային հիշողությունը բարելավվել է անկախ դրանից, ինչը հաստատում է, որ դեղամիջոցը հասել է ուղեղ։ Նույն դեղաչափը նույն արձանագրությամբ հակադիր արդյունքներ է տվել՝ կախված մեկ փոփոխականից։ Սա թե ինչու է էքսպոզիցիոն սեանսի որակը որոշում այս արդյունքը հոդվածի թեման է։

PTSD-ի փորձարկումը և անկախ գնահատականը

Ավելի մեծ հետագա հետազոտությունը Զոելների և գործընկերների պատահականացված փորձարկումն էր քրոնիկ PTSD-ի դեպքում՝ գրանցված որպես NCT01188694։ Քառասուներկու հիվանդ ստացել է հինգ ամենօրյա երևակայական էքսպոզիցիոն սեանս, որոնցից հետո տրվել է 260 mg մեթիլեն կապույտ, նույն ժամանակացույցով՝ պլացեբո, կամ ընդգրկվել է սպասման ցուցակում՝ հետագայում ստանալով ստանդարտ երկարատև էքսպոզիցիոն թերապիա։

Հիմնական արդյունքի՝ անկախ գնահատողի կողմից գնահատված PTSD-ի ախտանիշների սանդղակի առումով մեթիլեն կապույտը չի տարբերվել պլացեբոյից։ Գրանցամատյանում հրապարակված արդյունքները ցույց են տալիս բուժումից հետո 17.10 միավոր մեթիլեն կապույտի դեպքում՝ պլացեբոյի 14.67-ի դիմաց․ երկուսն էլ բարելավվել էին սկզբնական մոտ 32-ից։ Տարբերությունը պլացեբոյի օգտին էր։

Երկու երկրորդային արդյունք հակառակ ուղղությունն են ցույց տվել։ Մեթիլեն կապույտ ստացած ավելի շատ հիվանդներ գնահատվել են որպես բուժմանն արձագանքած․ մեկ լրացուցիչ արձագանքի համար բուժման ենթակա մարդկանց թիվը կազմել է 7.5, իսկ կյանքի որակը բարելավվել է 0.58 ազդեցության չափով։ Օգուտը կախված էր աշխատանքային հիշողության կարողությունից, այլ ոչ թե տրավմայի հետ կապված համոզմունքների փոփոխություններից։

Այնուհետև տրավմայի վրա կենտրոնացած հոգեթերապիայում հիշողության դեղաբանական փոփոխման վերաբերյալ 2023 թվականի համակարգված ակնարկը մեթիլեն կապույտը դասել է այն միջոցների շարքին, որոնք PTSD-ի ախտանիշների նվազեցման վրա նշանակալի ազդեցություն չեն ցույց տվել։ Սա ներկայիս անկախ մեկնաբանությունն է․ ոչ հերքված, ոչ հաստատված և հետազոտական արձանագրությունից դուրս օգտագործման համար ոչ բավարար հիմնավորված։

Ինչով են տարբերվում ուսումնասիրված խմբերը

Վերջին սյունակը համադրեք երկրորդի, ոչ թե համառոտագրի հետ։

Այս փորձարկումներից ոչ մեկը չի ուսումնասիրել մեթիլեն կապույտը որպես մեծ դեպրեսիվ խանգարման ինքնուրույն բուժում, իսկ ClinicalTrials.gov-ը դեպրեսիվ կամ տագնապային խանգարումների վերաբերյալ չի նշում ավելի նոր միջամտական հետազոտություն, քան վերոնշյալ երկուսը, որոնք գրանցվել են 2003 և 2009 թվականներին։ Մեթիլեն կապույտը որպես ապացուցված հակադեպրեսանտ ներկայացնող ցանկացած մարդ իրականում նկարագրում է վարկած, որի հետևում կան հավանական մեխանիզմ և մեկ փոքր դրական փորձարկում։ Ոչ մի փորձարկում չի արձանագրել մանիայի անցում։

Փոխազդեցության ռիսկն է զգուշության պատճառը

Մեթիլեն կապույտը արգելակում է MAO-A-ն։ Հենց դա է այն հետաքրքիր դարձնում տրամադրության տեսանկյունից, և հենց դա է այն վտանգավոր դարձնում այլ սերոտոնինային դեղամիջոցների, այդ թվում՝ հակադեպրեսանտների մեծ մասի հետ համատեղ։ Հետզավթման արգելակիչին ավելացված MAO-ի արգելակիչը երկու տարբեր ուղիներով բարձրացնում է սերոտոնինային ակտիվությունը, և այդ համակցությունը կարող է առաջացնել սերոտոնինային թունավորություն, որը երբեմն մահացու է։

Ներերակային պատրաստուկն ունի շրջանակով ընդգծված նախազգուշացում այս մասին։ FDA-ն փոխազդեցության մասին նախազգուշացրել է 2011 թվականին, իսկ ավելի ուշ շեշտադրումը կենտրոնացրել է ներերակային ընդունման և որոշակի հակադեպրեսանտների վրա։ Մեթիլեն կապույտը նաև որոշ միզուղիների ցավազրկող պատրաստուկների բաղադրիչ է․ այդպես է առաջացել բերանային ընդունման հետ կապված առնվազն մեկ դեպք՝ մի քանի սերոտոնինային դեղամիջոց ընդունող հիվանդի մոտ։ Դեղային փոխազդեցությունների ուղեցույցը ռիսկը ներկայացնում է ըստ դեղերի դասի և ընդունման ուղու։

Տրամադրությանը վերաբերող երկու փորձարկումներից ոչ մեկը չի հակասում այս մտահոգությանը, բայց ոչ մեկն էլ այն վերջնականապես չի պարզաբանում։ Երկուսն էլ անցկացվել են հիմնականում լրացուցիչ հոգեբուժական դեղորայք ընդունող հիվանդների շրջանում, և ոչ մեկը չի արձանագրել սերոտոնինային թունավորություն։ Սա հանգստացնող է փոքր, վերահսկվող և բացառման չափանիշներով փորձարկումների շրջանակում, բայց ոչ ինքնուրույն համակցման անվտանգության երաշխիք։ Սերոտոնինային թունավորությունը դրսևորվում է գրգռվածությամբ կամ շփոթվածությամբ, տենդով կամ առատ քրտնարտադրությամբ, արագ սրտազարկով, դողով, մկանային կարկամությամբ և ակամա ցնցումներով, և սա տանը գնահատելու վիճակ չէ։

Ինչ կապ ունի արտադրանքի որակի դասը

Նույն պիտակով երկու շիշ կարող են տարբերվել իրենց պարունակած այլ նյութերով։ Գնորդը կարող է ստուգել USP մենագրությանը համապատասխանությունը, իսկ դրան չհամապատասխանող արտադրանքը, հավանաբար, տեքստիլային դասի նյութ է։ Այն կարող է պարունակել օրգանական խառնուրդներ, ինչպիսիք են Azure B-ն և Azure C-ն, մնացորդային լուծիչներ և ծանր մետաղներ այն մակարդակներով, որոնք դեղագործական որակի պահանջները սահմանափակում են։

«Երրորդ կողմի կողմից փորձարկված» արտահայտությունն օգտագործող վաճառողների մեծ մասը ստուգում է միայն ծանր մետաղները, ապա այդ մեկ ստուգման արդյունքները ներկայացնում այնպես, կարծես դրանք բավարարում են ամբողջական պահանջները։ Blupreme-ը ստուգում է USP-ի ամբողջական պահանջները՝ նույնականություն, մաքրություն, օրգանական խառնուրդներ, մնացորդային լուծիչներ, տարրային խառնուրդներ, շիկացումից հետո մնացորդ, մանրէաբանական սահմանաչափեր և բակտերիալ էնդոտոքսիններ, և յուրաքանչյուր խմբաքանակի համար հրապարակում է վերլուծության հավաստագիրը։ Այն ճիշտ կարդալը նշանակում է ստուգել խմբաքանակի համարը, լաբորատորիան, մեթոդները և սահմանաչափերը, ոչ թե պարզապես փնտրել համապատասխանության նշան։

Անկեղծ ամփոփումը

Երկբևեռ խանգարման փորձարկումը մարդկանց մասնակցությամբ ամենաուժեղ ապացույցն է, և այն ցույց է տալիս չափավոր օժանդակ ազդեցություն մնացորդային ախտանիշների վրա՝ կայունացված, թեթև ախտանիշներով խմբում։ Ծանր դեպրեսիայի փորձարկումը տևել է երեք շաբաթ և ընդգրկել երեսունհինգ հիվանդ։ Կլաուստրոֆոբիայի գիտափորձը ցույց է տալիս իրական ազդեցություն հիշողության ամրապնդման վրա, որը կարող է գործել երկու ուղղությամբ էլ։ PTSD-ի փորձարկման հիմնական արդյունքով ազդեցությունը չի վերարտադրվել։ Դրանից հետո ոչինչ չի փորձարկվել։

Այսպես է երևում խոստումնալից մեխանիզմը, մինչև այն դառնա բուժում, և նույն կերպ է երևում այն իրավիճակը, երբ միացությունը վաճառվում է իր մեխանիզմի, այլ ոչ թե արդյունքների հիման վրա։ Եթե ընդունում եք նշանակված հակադեպրեսանտ, MAO-ի արգելակիչ, օփիոիդ կամ որևէ այլ սերոտոնինային դեղամիջոց, այդ ցանկը պետք է լինի զրույցի սկզբում՝ դեղաչափի մասին ցանկացած հարցից առաջ։ Հետազոտությունների ամբողջական գրադարանը ցանկագրում է այս պնդումների հիմքում ընկած փորձարկումներն ու գիտափորձերը։ Սկսեք կողմնակի ազդեցությունների և հակացուցումների ակնարկից և մարդկանց մասնակցությամբ հետազոտությունների աջակցած տվյալների ամփոփումից, իսկ եթե ձեր ախտորոշումը երկբևեռ խանգարում է, կարդացեք հատկապես այդ խանգարման վերաբերյալ ապացույցները։ Մի դադարեցրեք նշանակված դեղամիջոցը՝ փորձարարականի համար տեղ բացելու նպատակով։