Metilensko modrilo za apneju u snu i hrkanje: provjera tvrdnje

Na forumima o spavanju kruži tvrdnja koja otprilike glasi ovako. Metilensko modrilo poboljšava iskorištavanje kisika u stanicama, kažu ljudi, a nakon nekoliko dana uzimanja prestali su hrkati, prestali su se buditi hvatajući zrak i počeli disati cijelu noć bez maske. Farmakologija na koju se tvrdnja oslanja nije izmišljena. Metilensko modrilo doista utječe na prijenos elektrona u mitohondrijima. No taj argument preskače jedan korak: apneja u snu mehanički je poremećaj gornjih dišnih putova, a promjena načina na koji stanica obrađuje kisik ne mijenja to ostaje li ždrijelo otvoreno.

Taj jaz razdvaja tri stvari o kojima se govori kao da su jedno: stanje, mjerenja koja ga definiraju i subjektivni doživljaj bolje prospavane noći.

Problem je u prohodnosti cijevi

Tijekom spavanja opuštaju se mišići koji drže ždrijelo otvorenim. U nekih se ljudi dišni put dovoljno suzi da zrak koji prolazi kroz njega izaziva vibriranje mekog tkiva, a ta je vibracija hrkanje. U drugih se dišni put potpuno zatvori na deset sekundi ili dulje, što je apneja, ili se dovoljno suzi da se smanji protok zraka i padne razina kisika, što je hipopneja. Događaj završava kada pad kisika i porast ugljikova dioksida izazovu kratko mikrobuđenje, vrati se mišićni tonus, dišni put se otvori i osoba ponovno utone u san.

Važne su anatomske varijable i čimbenici ponašanja. Oblik čeljusti, korijen jezika, opseg vrata, prohodnost nosa, položaj tijela, alkohol, sedativi i dubina sna utječu na to koliko se često dišni put zatvara. Lijek koji mijenja način na koji stanica obrađuje kisik ne nalazi se nigdje na tom popisu. Zato se objašnjenje mehanizma, koliko god njegovi pojedini dijelovi bili točni, ne može prenijeti na ovaj problem. Ono opisuje drugi sustav.

Što pretraga spavanja broji, a što ne

Polisomnogram bilježi protok zraka na nosu i ustima, napor disanja pomoću pojaseva oko prsnog koša i trbuha, zasićenost kisikom pomoću sonde na prstu, zvuk hrkanja, položaj tijela te električnu aktivnost mozga uz kanale za očne pokrete i mišiće brade, kako bi se mogle ocijeniti faze spavanja i mikrobuđenja. Kućni test za apneju u snu pojednostavnjuje ta mjerenja, obično na protok zraka, napor disanja, oksimetriju i položaj.

Iz tih kanala dobivaju se brojčani podaci. Indeks apneja i hipopneja broj je apneja i hipopneja po satu spavanja. Indeks desaturacije kisika broji padove zasićenosti po satu. Indeks mikrobuđenja broji prekide sna po satu. Uz njih nalaz navodi ukupno vrijeme spavanja, učinkovitost spavanja, vrijeme provedeno budnim nakon usnivanja i vrijeme u svakoj fazi spavanja.

Ovo je dio važan za procjenu svake tvrdnje o liječenju. Svaki od tih brojeva mjeri nešto što se dogodilo tijekom određene noći. Nijedan ne mjeri sklonost dišnog puta kolapsu. O toj se sklonosti zaključuje na temelju te noći, a zaključak je pouzdan samo onoliko koliko je noć reprezentativna.

Ni broj događaja nije stabilan. Osoba koja veći dio noći provede na boku imat će manje zabilježenih događaja. Položaj tijela, faza spavanja, začepljenost nosa, nedavna konzumacija alkohola, promjena tjelesne mase, vrsta senzora protoka zraka i pravila ocjenjivanja utječu na rezultat, a prva noć u laboratoriju često je lošija od druge. Što god još tvrdnja o liječenju zahtijevala, potreban joj je nacrt ispitivanja koji uzima u obzir činjenicu da dvije uzastopne noći kod iste neliječene osobe mogu dati različite rezultate.

Bolje prospavana noć nije izmjerena promjena

Simptomi na temelju kojih ljudi djeluju zapravo su dojmovi: manje hrčem, više ne hvatam zrak, bolje sam spavao, imam više energije. To su stvarna iskustva, ali i loša mjerila opstrukcije dišnih putova.

Epworthova ljestvica pospanosti traži od osobe da procijeni koliko je vjerojatno da će zadrijemati u osam svakodnevnih situacija. Pittsburghov indeks kvalitete spavanja pita o prethodnom mjesecu. Oba su osobni opisi vlastitog stanja, zbog čega ih je lako ispuniti, ali se njihovi rezultati lako mijenjaju i bez promjene temeljnog problema. Ljudi traže liječenje kada se osjećaju najlošije, pa je prvo mjerenje već pristrano prema lošijem rezultatu, a sljedeće često izgleda bolje samo zbog toga. Svatko tko zna da je primio liječenje očekuje poboljšanje.

Postoje konkretni načini na koje noć može biti bolja bez ikakve promjene u dišnom putu. Mikrobuđenje koje fragmentira san može nastupiti bez znatne desaturacije, a tijekom noći s dubokim snom takvih je mikrobuđenja manje. Osoba koja slučajno provede noć na boku ima manje zabilježenih događaja. Ništa od toga nije obmana; to su uobičajeni razlozi zbog kojih se subjektivni opisi i ocijenjeni nalazi pretraga ne podudaraju.

Gdje metilensko modrilo doista djeluje

Metilensko modrilo redoks je bojilo. Prima i predaje elektrone te ih može prenositi iz dijelova lanca prijenosa elektrona na citokrom c. U izoliranim moždanim mitohondrijima povećalo je proizvodnju ATP-a i obnovilo membranski potencijal kada je kompleks I ili kompleks III bio inhibiran. U mišjim hepatocitima zaštitilo je stanice čiji je prijenos elektrona bio blokiran dvama lijekovima, a u astrocitima lišenima i glukoze i kisika poboljšalo je stanično disanje.

Kad se pročitaju pojedinosti, slika se mijenja. U istim moždanim mitohondrijima metilensko modrilo povećalo je stvaranje vodikova peroksida i potrošnju kisika u mirovanju, a disanje potaknuto ADP-om ostalo je nepromijenjeno. Veća potrošnja kisika dok mitohondrij miruje ne znači veću proizvodnju energije. U izoliranim mitohondrijima jetre štakora rastuće koncentracije smanjile su omjere respiratorne kontrole i izazvale bubrenje, što su autori opisali kao razdvajanje oksidativne fosforilacije. Metilensko modrilo ne čini disanje jednostavno učinkovitijim; ono mijenja povezanost potrošnje kisika i proizvodnje ATP-a, u smjeru koji ovisi o koncentraciji.

Klasična verzija objašnjenja, prema kojoj metilensko modrilo inhibira signalizaciju dušikova oksida, također je manje jednostavna nego što se obično prikazuje. U kultiviranim glatkim mišićnim stanicama plućne arterije inhibicija nakupljanja cikličkog GMP-a izazvanog nitrovazodilatatorima i relaksirajućim čimbenikom podrijetlom iz endotela ponovljena je stvaranjem superoksida, a i samo metilensko modrilo stvaralo je superoksid. U kultiviranim endotelnim stanicama bez dostupne glukoze koncentracije iznad približno 5 mikromolara povećale su unutarstanični oksidativni stres. Pregled literature o odnosu doze i odgovora opisuje taj obrazac kao hormetički: srednje doze povećavaju aktivnost citokrom-oksidaze, a više je doze smanjuju. Smjer učinka preokreće se s porastom doze.

Još dva mjerenja pokazuju isto. U pasa je metilensko modrilo promijenilo arterijski omjer laktata i piruvata, pokazatelj redoks stanja tkiva, a minutni volumen srca, srčanu frekvenciju i arterijski tlak ostavilo je uglavnom nepromijenjenima. U ljudskih dobrovoljaca koji su metilensko modrilo primili intravenski ukupni moždani protok krvi smanjio se umjesto da se poveća, što je teško pomiriti s idejom da lijek dovodi više kisika u mozak.

Mjerljiva biokemijska promjena bez odgovarajuće funkcionalne promjene obrazac je koji tvrdnja mora prevladati, a ne dokaz da je već potvrđena.

Tri argumenta koja ne premošćuju taj jaz

Prvi se odnosi na nos. Začepljen nos potiče ljude na disanje na usta, a disanje na usta pogoršava hrkanje, pa je primamljivo liječiti nosne simptome i očekivati poboljšanje cijelog problema. Prohodnost nosa jedan je od čimbenika poremećaja disanja tijekom spavanja. Ona nije kolaps. Opstrukcija kod apneje u snu nastaje iza mekog nepca i pri korijenu jezika, nizvodno od nosa, a ništa u objavljenim radovima o metilenskom modrilu ne pokazuje da ono otvara te strukture.

Drugi je mitohondrijski argument, koji se najčešće iznosi. Tvrdnja da stanice učinkovitije koriste kisik odnosi se na metabolizam tkiva. Apneja se odnosi na protok. Tijekom opstruktivnog događaja arterijska razina kisika pada jer se zrak prestao kretati, a ne zato što ga stanice odbijaju koristiti. Bolji prijenos elektrona unutar mitohondrija ne otvara zatvoreno ždrijelo, a ako metilensko modrilo povećava potrošnju kisika u mirovanju dok spregnuto disanje ostaje nepromijenjeno, pitanje koje postavlja tijekom noći s niskom razinom kisika odnosi se na potražnju, a ne na opskrbu.

Treći je anegdota. Osoba koja isproba metilensko modrilo ne može na sebi provesti zaslijepljeno ispitivanje, a kod ovog je lijeka problem osobito izražen: riječ je o bojilu intenzivne boje. Mokraća postaje plava, a to se može dogoditi i znoju i suzama. Metilensko modrilo ujedno je snažan reverzibilni inhibitor monoaminooksidaze A, što pri uzimanju na usta mijenja način na koji crijeva obrađuju amine iz hrane i nosi dokumentirane rizike interakcija sa serotonergičkim lijekovima. Stimulirajući učinak te vrste lako se može doživjeti kao bolje spavanje, a da ne predstavlja promjenu u dišnom putu.

Ništa od toga ne znači da je osoba u zabludi o vlastitim noćima. To znači da opis bolje prospavane noći mora biti potkrijepljen mjerenjem prije nego što postane tvrdnja o apneji.

Što bi tvrdnja morala dokazati

Jasno izloženo, vjerodostojna tvrdnja izgleda ovako.

Dijagnoza potvrđena ocijenjenom pretragom spavanja prije početka liječenja, uz navedenu težinu poremećaja, kako bi postojala osnova za usporedbu.
Istodobna kontrolna skupina, uz randomizaciju. Budući da se broj događaja mijenja sam od sebe, nekontrolirana serija mjerenja prije i poslije ne može razdvojiti učinak liječenja od tih promjena. Križni nacrt ispitivanja privlačan je, ali nosi vlastite probleme: boja mokraće snažan je pokazatelj toga u kojem se razdoblju sudionik nalazi.
Otvoren opis zasljepljivanja. Ispitivanje spoja vidljive boje mora navesti kako je riješilo činjenicu da sudionici mogu vidjeti kojoj skupini pripadaju, a placebo usklađen po boji jedan je od načina.
Objektivni primarni ishod: promjena broja događaja po satu ili indeksa desaturacije u odnosu na početnu vrijednost. Rezultati upitnika pripadaju među sekundarne ishode, gdje se mogu pošteno prikazati bez toga da nose glavnu tvrdnju.
Dovoljno zabilježenih noći da se obuhvate varijacije između noći, što obično znači više od jedne noći u svakom uvjetu.
Pridržavanje terapije koje se mjeri, a ne pretpostavlja.
Izvještavanje o sigurnosti primjereno populaciji, koja uključuje i osobe koje uzimaju serotonergičke lijekove.
Plan ishoda i analize utvrđen prije prikupljanja podataka.

Uz ovaj je članak priložen radni list koji možete ispuniti za bilo koju konkretnu tvrdnju: radni list za usporedbu ishoda. Samostalna HTML datoteka radi i izvan mreže kada se spremi i otvori u pregledniku.

Kad bi ispitivanje pokazalo značajan pad broja događaja po satu u osoba s potvrđenom bolešću, to bi bio izniman rezultat i zahtijevao bi objašnjenje kako je spoj koji djeluje na prijenos elektrona ostvario učinak u ždrijelu.

Povezano štivo u ovoj seriji: dokazi o metilenskom modrilu i spavanju, koji obrađuju nesanicu i vrijeme uzimanja doza, te usporedni slučaj za metilensko modrilo kod KOPB-a i niske razine kisika. Ako to primjenjujete u praksi, važne su dvije stranice: kako metilensko modrilo utječe na pulsnu oksimetriju i laboratorijske pretrage, jer bojilo u krvi mijenja ono što neki instrumenti prikazuju, te popis pitanja koja treba postaviti liječniku o metilenskom modrilu.

Što učiniti umjesto toga i što vrijedi provjeriti

Ništa od navedenog nije razlog za prekid terapije pozitivnim tlakom u dišnim putovima ili preskakanje dijagnostičke pretrage spavanja. Oni ostaju referentni standard, a noć uz uređaj daje mjerenja koja dodatak prehrani ne može dati.

Ako uzimate metilensko modrilo iz drugog razloga i loše spavate, neka se spavanje izmjeri umjesto da se o njemu zaključuje na temelju dojmova. Tražite brojčane podatke: koliko je događaja po satu, koliki je indeks desaturacije, koliko je vremena provedeno sa zasićenošću ispod devedeset posto i koliki je indeks mikrobuđenja. To su vrijednosti koje liječenje mora promijeniti.

Jedina varijabla koju kupac doista može provjeriti jest sadržaj proizvoda. Čistoća čini razliku između materijala koji zadovoljava farmakopejsku specifikaciju i onoga koji je ne zadovoljava, a praktičan put do najviše dostupne čistoće jest usklađenost s monografijom Farmakopeje Sjedinjenih Američkih Država za metilensko modrilo. Mnogi prodavatelji koji tvrde da je njihov proizvod usklađen ispituju samo teške metale i na tome staju. Blupreme surađuje s farmaceutskim proizvođačem, provjerava cjelokupnu specifikaciju, uključujući identitet, čistoću, organske nečistoće, ostatna otapala, elementarne nečistoće, ostatak nakon žarenja, mikrobiološke granice i bakterijske endotoksine, te objavljuje cjelovit certifikat analize za seriju. Ta dokumentacija govori što je u materijalu. Ne govori da materijal liječi apneju u snu.