मेथिलीन ब्लू और बाइपोलर विकार: नैदानिक शोध की समीक्षा

संक्षेप में

बाइपोलर विकार में मेथिलीन ब्लू पर शोध अधिकांश लोगों की जानकारी से कहीं पहले शुरू हो गया था। इसकी शुरुआत 1970 के दशक में हुई, जब शोधकर्ता लिथियम के विकल्प और उसके साथ दिए जा सकने वाले उपचार खोज रहे थे। उपलब्ध साक्ष्य सीमित हैं: एक खुली केस शृंखला, दो पुराने नियंत्रित परीक्षण और एक आधुनिक यादृच्छिक क्रॉसओवर अध्ययन। इन सभी में एक समान संकेत मिलता है: मौजूदा उपचार में मेथिलीन ब्लू जोड़ने पर अवसादग्रस्तता और शेष लक्षणों में सुधार हुआ। किसी भी अध्ययन में उन्मादरोधी प्रभाव नहीं दिखा और किसी में उन्माद में बदलाव का स्पष्ट संकेत नहीं मिला, हालांकि नमूने इतने छोटे थे कि इस बदलाव के प्रश्न पर निर्णायक उत्तर नहीं दिया जा सकता। इस यौगिक का मूल्यांकन करने वाले किसी भी व्यक्ति को इन्हें सहायक उपचार के अध्ययन के रूप में पढ़ना चाहिए, अकेले इसी दवा से उपचार के साक्ष्य के रूप में नहीं। कोई व्यावहारिक निष्कर्ष निकालने से पहले दवा अंतःक्रियाओं संबंधी सावधानियों पर भी विचार करना चाहिए।

बाइपोलर विकार ने शुरुआत में ही ध्यान क्यों खींचा

इस शोध का तर्क कभी यह नहीं था कि मेथिलीन ब्लू किसी पारंपरिक मनोदशा स्थिरकारी दवा जैसा लगता है। इसकी संरचना फेनोथियाज़ीनों से मिलती है। शुरुआती शोधकर्ताओं ने परिकल्पना की थी कि यह प्लाज़्मा में वैनाडेट को अपचयित करके कम सक्रिय रूप में बदल सकता है और इस तरह सोडियम-पोटैशियम ATPase की गतिविधि बदल सकता है, जिसे मनोदशा के चक्रीय बदलावों से जोड़ा गया है। अवधारणा की प्रारंभिक जाँच के लिए नायलर और सहकर्मियों ने लगातार मनोदशा चक्रों से गुजर रहे दो रोगियों का उपचार किया और सामान्य, स्थिर मनोदशा की अधिक लंबी अवधियाँ देखीं। इसी ने आगे के शोध को प्रेरित किया। मनोरोग चिकित्सा में मेथिलीन ब्लू पर हाउलैंड का ऐतिहासिक विवरण इस काम का संदर्भ समझाता है और फेनोथियाज़ीन के पूर्वगामी से प्रायोगिक मनोप्रभावी पदार्थ तक इस यौगिक की यात्रा का वर्णन करता है।

बाद में क्रियाविधि संबंधी शोध ने इस तर्क को माइटोकॉन्ड्रिया के कार्य और रेडॉक्स संतुलन के आधार पर नया रूप दिया। पारिवारिक अध्ययनों, मृत्यु के बाद जीन अभिव्यक्ति संबंधी निष्कर्षों और POLG1 उत्परिवर्ती चूहे जैसे पशु मॉडलों के माध्यम से माइटोकॉन्ड्रिया की कार्यक्षमता में गड़बड़ी को बाइपोलर विकार से जोड़ा गया है। इस चूहे का बाइपोलर जैसा लक्षणरूप लिथियम पर आंशिक प्रतिक्रिया देता है। न्यूरोसाइकियाट्रिक विकारों में मेथिलीन ब्लू पर आल्डा की 2019 की समीक्षा का तर्क है कि यह यौगिक इलेक्ट्रॉन परिवहन शृंखला के अवरुद्ध बिंदुओं को पार करके इलेक्ट्रॉनों का परिवहन कर सकता है और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के रिसाव को कम कर सकता है। इस क्षमता के कारण माइटोकॉन्ड्रिया की गतिविधि को बदलने वाले पदार्थ के रूप में इसकी जाँच उपयोगी हो सकती है। अवसादरोधी दवा के संभावित उम्मीदवार के रूप में मेथिलीन ब्लू की एक अलग समीक्षा इस क्रियाविधि में MAO-A अवरोधन, नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ और गुआनिलेट साइक्लेज़ के अवरोधन तथा सूजनरोधी प्रभावों को भी शामिल करती है। हालांकि, क्रियाविधियाँ परिकल्पनाएँ हैं। नैदानिक प्रश्न यह है कि परीक्षणों ने क्या मापा और किन परिस्थितियों में मापा।

परीक्षण, एक-एक करके

नरसापुर और नायलर की केस शृंखला: उपचार से लाभ न पाने वाले रोगियों में खुला उपचार

पहली रिपोर्ट एक अनियंत्रित शृंखला थी, जिसमें लंबे समय से या गंभीर रूप से बीमार 24 रोगियों को मौजूदा उपचार के साथ रोज़ाना 200 या 300 mg मेथिलीन ब्लू दिया गया। उपचार की अवधि कुछ दिनों से लेकर एक वर्ष से अधिक तक थी। इनमें से उन्नीस को बाइपोलर (उन्माद-अवसाद) बीमारी थी और उन 19 में से 14 में निश्चित सुधार होने का आकलन किया गया। यह प्रतिक्रिया का 74 प्रतिशत अनुपात था। बाइपोलर निदान को लेकर अनिश्चितता वाले तीन रोगियों में प्रतिक्रिया नहीं मिली।

इसे परिकल्पना बनाने का आधार मानें, प्रभावकारिता का डेटा नहीं। इसमें न यादृच्छिक आवंटन था, न ब्लाइंडिंग, न मानकीकृत पैमाना और न ही पहले से चल रही दवाओं की पूरी जानकारी दी गई थी। उपचार से लाभ न पाने वाले रोगियों की खुली शृंखला में 74 प्रतिशत का आँकड़ा औषधीय प्रभाव के साथ-साथ पर्यवेक्षक के आकलन और रोगियों के चयन को भी दर्शाता है।

नायलर और सहकर्मी, 1986: लिथियम के साथ दो वर्ष का क्रॉसओवर पुनरावृत्ति-रोकथाम परीक्षण

यह शुरुआती अध्ययनों में सबसे महत्वाकांक्षी था: बाइपोलर बीमारी वाले 31 रोगियों में दो वर्ष का डबल-ब्लाइंड यादृच्छिक क्रॉसओवर परीक्षण। प्रत्येक प्रतिभागी को यादृच्छिक क्रम में एक वर्ष तक रोज़ाना 300 mg और दूसरे वर्ष तक रोज़ाना 15 mg मिलना था। तुलना के लिए 15 mg की खुराक चुनी गई। इसका मुख्य कारण यह था कि मूत्र का रंग बदलने से वास्तव में निष्क्रिय प्लेसीबो के साथ ब्लाइंडिंग संभव नहीं थी। सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि प्रत्येक प्रतिभागी पूरे समय लिथियम लेता रहा, इसलिए शुरुआत से ही यह मौजूदा उपचार के साथ पुनरावृत्ति रोकने का परीक्षण था।

31 में से सत्रह प्रतिभागियों ने दोनों वर्ष पूरे किए। अध्ययन पूरा करने वालों में 300 mg वाले वर्ष के दौरान अवसादग्रस्तता के लक्षण 15 mg वाले वर्ष की तुलना में सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण स्तर तक कम गंभीर थे। उन्माद के लक्षणों की गंभीरता में दोनों खुराकों के बीच कोई अंतर नहीं था। परीक्षण के दौरान अस्पताल में भर्ती होने की दरें परीक्षण से पहले की तुलना में कम बताई गईं। हालांकि, आल्डा की बाद की समीक्षा के अनुसार ऐसा 15 mg वाली अवधियों में भी हुआ, जिससे निष्कर्षों की व्याख्या जटिल हो जाती है। शोधकर्ताओं ने स्वयं कमियाँ बताई थीं: छोटा नमूना, 45 प्रतिशत प्रतिभागियों का अध्ययन छोड़ना, सरल आकलन पैमाने, संदिग्ध ब्लाइंडिंग और यह अनिश्चितता कि 15 mg औषधीय रूप से निष्क्रिय था या नहीं। अंतिम चिंता बाद में उचित साबित हुई, जैसा कि नीचे बताया गया है।

नायलर का कम खुराक वाला अवसाद अध्ययन: “प्लेसीबो” सक्रिय क्यों रहा हो सकता है

इसके बाद तीन सप्ताह की डबल-ब्लाइंड तुलना में गंभीर अवसादग्रस्तता वाले 35 रोगियों को रोज़ाना 15 mg या निष्क्रिय प्लेसीबो दिया गया। मेथिलीन ब्लू सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण स्तर तक बेहतर पाया गया। यह बाइपोलर परीक्षण के बजाय मुख्यतः यूनिपोलर अवसाद वाला समूह था, इसलिए इसे बाइपोलर साक्ष्य के बजाय अवसाद संबंधी सामान्य साक्ष्यों में रखा जाना चाहिए। बाइपोलर विकार के बारे में पढ़ने वालों के लिए इसका महत्व अध्ययन पद्धति से जुड़ा है: दोनों क्रॉसओवर परीक्षणों में तुलना के लिए इस्तेमाल की गई 15 mg की खुराक स्वयं निष्क्रिय प्लेसीबो से बेहतर साबित हुई थी। इसलिए 15 mg के सापेक्ष मापा गया उपचार का कोई भी अंतर संभवतः बिना मेथिलीन ब्लू के उपचार की तुलना में होने वाले पूरे अंतर को कम करके दिखाता है। इसका यह अर्थ भी है कि किसी भी पुराने परीक्षण में वास्तविक प्लेसीबो समूह नहीं था।

आल्डा और सहकर्मी, 2017: आधुनिक सहायक उपचार का क्रॉसओवर परीक्षण

अब तक के सबसे कठोर अध्ययन में बाइपोलर I या II विकार और शेष लक्षणों वाले 37 वयस्कों को यादृच्छिक रूप से क्रॉसओवर क्रम में रोज़ाना 195 mg और रोज़ाना 15 mg मेथिलीन ब्लू दिया गया। प्रत्येक उपचार अवधि 13 सप्ताह की थी। यह स्पष्ट रूप से सहायक उपचार था: प्रत्येक प्रतिभागी कम से कम तीन महीने से लैमोट्रिजीन की स्थिर उपचार व्यवस्था पर था और उसे जारी रखा गया। लिथियम, डाइवलप्रोएक्स, एंटीसाइकोटिक और अवसादरोधी दवाओं की स्थिर खुराकों की भी अनुमति थी। यह परीक्षण PubMed 27284082 पर अनुक्रमित है। शुरुआत में लक्षण हल्के से मध्यम थे। हैमिल्टन अवसाद पैमाने का औसत स्कोर लगभग 7.6 और मोंटगोमरी-आसबर्ग पैमाने का स्कोर लगभग 12.7 था।

अवसाद और चिंता के मापों पर परिणाम 195 mg के पक्ष में थे। अध्ययन पूरा करने वालों में प्रभाव आकार हैमिल्टन अवसाद पैमाने पर लगभग 0.71, मोंटगोमरी-आसबर्ग पैमाने पर 0.80 और हैमिल्टन चिंता पैमाने पर 0.79 थे। प्रत्येक सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण था। सभी 37 रोगियों में अंतिम उपलब्ध अवलोकन को आगे की गणना में बनाए रखने वाले विश्लेषण से भी समान, सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण परिणाम मिले। उन्माद के स्कोर कम और स्थिर रहे तथा उपचार का कोई प्रभाव नहीं दिखा। संज्ञानात्मक परीक्षणों के समूह में मौखिक स्मृति, कार्यकारी क्षमता या ध्यान के मापों पर कोई महत्वपूर्ण लाभ नहीं मिला। दस प्रतिभागियों ने अध्ययन छोड़ा। कारणों में बाइपोलर लक्षणों का बिगड़ना, चिंता, शरीर में द्रव जमा होना और सहमति वापस लेना शामिल थे। प्रतिकूल प्रभाव मुख्यतः अस्थायी पेशाब की जलन, जठरांत्र संबंधी परेशानी और सिरदर्द थे।

नैदानिक परीक्षणों की तालिका: वास्तव में क्या परखा गया

निष्कर्षों के रुझान को ईमानदारी से समझना

सीमाओं को ध्यान में रखने के बाद भी तीन अवलोकन टिकते हैं। पहला, प्रभाव की दिशा समान है: दोनों नियंत्रित बाइपोलर अध्ययनों में अधिक खुराक के साथ अवसादग्रस्तता और शेष लक्षणों में सुधार हुआ। आधुनिक परीक्षण में प्रभाव आकार मध्यम थे। दूसरा, इस शोध साहित्य में उन्मादरोधी प्रभाव के दावे का समर्थन करने वाला कुछ नहीं है। विशेष रूप से उन्माद पर किया गया परीक्षण नकारात्मक रहा और क्रॉसओवर अध्ययनों में उन्माद में कोई अंतर नहीं मिला। यह उन्मादरोधी प्रभावकारिता का अभाव है, मनोदशा की दोनों ध्रुवीय अवस्थाओं में स्थिरता का साक्ष्य नहीं। तीसरा, उपचार के दौरान उभरने वाले उन्माद का कोई संकेत नहीं मिला, लेकिन इस कथन का महत्व सीमित है। शुरुआत में उन्माद के स्कोर लगभग शून्य थे और दवा पाने वाले नमूनों में केवल कुछ दर्जन लोग थे। इसलिए ये अध्ययन नैदानिक रूप से महत्वपूर्ण उन्माद में बदलाव के जोखिम का पता नहीं लगा सकते थे। सही कथन यह है कि बदलाव का कोई संकेत नहीं देखा गया, यह नहीं कि बदलाव के जोखिम को खारिज कर दिया गया।

अध्ययन पद्धति की दो समस्याओं पर ज़ोर देना आवश्यक है, क्योंकि वे पूरे साक्ष्य आधार को प्रभावित करती हैं। प्रत्येक क्रॉसओवर अध्ययन में ब्लाइंडिंग अध्ययन की संरचना के कारण प्रभावित थी। मेथिलीन ब्लू मूत्र का रंग बदलता है और तुलना के लिए कम खुराक ठीक इसी प्रभाव की नकल करने के लिए चुनी गई थी, जबकि उसे निष्क्रिय माना गया था। यह धारणा गलत साबित हुई: अवसाद में कम खुराक निष्क्रिय प्लेसीबो से बेहतर रही। इसका अर्थ है कि प्रमुख तुलनाएँ दवा बनाम प्लेसीबो के परीक्षणों के बजाय दो संभावित रूप से सक्रिय उपचार व्यवस्थाओं की खुराकों के बीच थीं। इस तरह मापे गए प्रभाव आकारों की व्याख्या कठिन है और उन्हें मानक प्लेसीबो-नियंत्रित अवसादरोधी परीक्षणों के साथ संयुक्त विश्लेषण में शामिल नहीं किया जा सकता।

यहाँ शोध के दायरे का पालन करना आवश्यक है। ये बाइपोलर विकार के परीक्षण हैं, जिनमें बाइपोलर विकार से संबंधित परिणाम मापदंड हैं। इन्हें अन्य आबादियों के साक्ष्यों के साथ नहीं मिलाना चाहिए। संबंधित शोध साहित्य में रुचि रखने वाले पाठकों को चिंता संबंधी निष्कर्षों, संज्ञान संबंधी शोध और सुरक्षा तथा दवा अंतःक्रियाओं की जानकारी को अलग-अलग देखना चाहिए, क्योंकि प्रत्येक में अध्ययन के प्रारूप और जोखिम संबंधी विचार अलग हैं।

बाइपोलर विकार में कई दवाओं के उपयोग से जुड़ा सुरक्षा संदर्भ

दो सावधानियाँ सीधे बाइपोलर रोगियों से संबंधित हैं, जिन्हें आम तौर पर सेरोटोनिन पर प्रभाव डालने वाली दवाएँ दी जाती हैं। मेथिलीन ब्लू और उसका मेटाबोलाइट Azure B शक्तिशाली प्रतिवर्ती MAO-A अवरोधक हैं। SSRIs, SNRIs और सेरोटोनिन पर प्रभाव डालने वाली अन्य दवाओं के साथ इनका उपयोग सेरोटोनिन सिंड्रोम उत्पन्न कर सकता है। प्रकाशित विषाक्तता के लगभग सभी मामलों में मेथिलीन ब्लू अंतःशिरा दिया गया था। आधुनिक बाइपोलर परीक्षण में 37 में से 20 प्रतिभागियों को अवसादरोधी दवाएँ लेने की अनुमति थी और कोई सेरोटोनिन-संबंधी घटना नहीं हुई। फिर भी यह सीमित अनुभव दवा अंतःक्रिया की चेतावनी को निष्प्रभावी नहीं करता। अंतःशिरा उत्पाद की वर्तमान लेबलिंग में इस विषय पर बॉक्स में दी गई चेतावनी शामिल है। इसके अतिरिक्त, ग्लूकोज़-6-फॉस्फेट डिहाइड्रोजनेज़ की कमी में इसका उपयोग वर्जित है, क्योंकि मेथिलीन ब्लू हीमोलाइसिस उत्पन्न कर सकता है। आधुनिक परीक्षण में ऐसे रोगियों को शामिल नहीं किया गया था। इन दवाओं का संयोजन करने वाले किसी भी व्यक्ति को चिकित्सकीय निगरानी की आवश्यकता है। यह ऐसा औषधीय उपयोग है जिसमें वास्तविक गंभीर समस्याएँ हो सकती हैं, किसी अहानिकर पूरक की साधारण अंतःक्रिया नहीं।

इन निष्कर्षों के बाद प्रश्न कहाँ खड़ा है

बाइपोलर विकार में मेथिलीन ब्लू का शोध साहित्य छोटा, पुराना और संभावनाओं का संकेत देने वाला है। इसके साथ एक विश्वसनीय आधुनिक प्रारंभिक अध्ययन उपलब्ध है। ईमानदार सार यह है: रोज़ाना लगभग 195 से 300 mg मेथिलीन ब्लू को सहायक उपचार के रूप में देने पर छोटे नमूनों में बार-बार अवसादग्रस्तता और शेष लक्षण कम हुए। एक बार चिंता में लाभ का संकेत मिला, संज्ञानात्मक लाभ नहीं मिला, उन्मादरोधी प्रभाव नहीं मिला और उन्माद में बदलाव का ऐसा कोई संकेत नहीं मिला जिसे इतने छोटे नमूने पहचान सकते थे। वास्तविक प्लेसीबो नियंत्रण, तीव्र बाइपोलर अवसाद वाले रोगी समूह, उन्माद में बदलाव की पूर्वनिर्धारित निगरानी और पर्याप्त ब्लाइंडिंग प्रक्रियाओं वाले बड़े परीक्षण नहीं किए गए हैं। ऐसे परीक्षण होने तक इस संदर्भ में मेथिलीन ब्लू एक शोधाधीन सहायक उपचार बना रहेगा। यह आगे अध्ययन करने के लिए पर्याप्त रुचिकर है, लेकिन निष्कर्षों का समर्थन करने के लिए साक्ष्य बहुत सीमित हैं।