מתילן כחול לווזופלגיה ולהלם ספטי: מה מראים הניסויים הקליניים

מטופל יוצא מחדר הניתוח לאחר ניתוח לב עם תפוקת לב תקינה, אך עם לחץ דם שאינו נשמר. במיטה אחרת, מטופל עם זיהום חמור זקוק למינונים הולכים וגדלים של נוראדרנלין כדי לשמור על לחץ הדם מעל ערך היעד. בשני המקרים מעורבים כלי דם שאיבדו את הטונוס שלהם, ושניהם הובילו רופאי טיפול נמרץ לנסות מתילן כחול. מאמר זה סוקר מה בדקו הניסויים הקליניים בפועל ומה היו ממצאיהם.

שתי הבחנות מנחות את כל האמור להלן. ראשית, וזופלגיה לאחר ניתוח לב והלם ספטי הם מצבים רפואיים שונים, שנבדקו במערכי ניסוי שונים, ולכן לכל אחד מוקדש פרק נפרד. שנית, צורך מופחת בווזופרסורים אינו שקול לשיעור הישרדות גבוה יותר. רוב הניסויים מדדו את הראשון; כמעט אף אחד מהם לא היה גדול דיו כדי להכריע לגבי השני.

מדוע מתילן כחול עשוי להגביר את טונוס כלי הדם

עורקים מתכווצים ומתרחבים כאשר השריר החלק שלהם מתכווץ ומתרפה, וקוטרם קובע במידה רבה את התנגודת הווסקולרית המערכתית. אחד האותות להרפיה עובר מחנקן חד־חמצני דרך גואנילאט ציקלאז מסיס אל GMP מחזורי, המעודד הרפיה. מתילן כחול מפריע למסלול זה, ולכן הוא עשוי לפעול נגד הרחבת כלי הדם הקיצונית במצבי הלם. הפעילות הפרמקולוגית רחבה יותר מחסימה יחידה וממוקדת: במחקר ניסויי על סינתזת חנקן חד־חמצני והרפיית כלי דם, מתילן כחול פעל ביותר מנקודה אחת בשרשרת האיתות. מחקר זה מסביר מנגנון אפשרי. הוא אינו מנבא את תגובת לחץ הדם של מטופל מסוים.

בכל הניסויים שלהלן נעשה שימוש במתילן כחול תוך־ורידי בבית חולים, נוסף על הטיפול המקובל בטיפול נמרץ. אף אחד מהם אינו בוחן מוצר הנלקח דרך הפה בבית.

וזופלגיה לאחר ניתוח לב

וזופלגיה בהקשר זה פירושה ירידה חמורה בטונוס כלי הדם לאחר שימוש במכונת לב־ריאה: לחץ דם נמוך ותנגודת נמוכה למרות תפוקת לב שמורה. הראיות מניסויים אקראיים לטיפול בווזופלגיה שכבר התפתחה נשענות בעיקר על ניסוי קטן אחד. שני ניסויים נוספים בדקו מתילן כחול לפני הניתוח או במהלכו למניעת וזופלגיה, וזו שאלה קלינית אחרת.

בניסוי האקראי של Levin ועמיתיו בווזופלגיה שהתפתחה לאחר ניתוח, 56 מטופלים הוקצו לקבלת 1.5 mg/kg בעירוי במשך שעה אחת או לקבלת פלצבו. הווזופלגיה חלפה במהירות בקבוצת הטיפול, בעוד שאצל 8 מתוך 28 מטופלי הפלצבו היא נמשכה מעבר ל־48 שעות, ומספר מקרי המוות היה 0 מתוך 28 לעומת 6 מתוך 28. התוצאה מבחינת היפוך ההלם בולטת, אך 56 מטופלים אינם מספיקים כדי לבסס השפעה על ההישרדות, והפער בתמותה אינו יציב דיו להכללה.

ניסויי המניעה מצביעים על תוצאות מעורבות. במחקר של Ozal ועמיתיו במטופלים בסיכון גבוה שעברו ניתוח מעקפים כליליים, עירוי לפני הניתוח הפחית את מקרי הווזופלגיה מ־13 מתוך 50 ל־0 מתוך 50. Maslow ועמיתיו מצאו השפעה קצרת טווח במהלך הניתוח, בזמן השימוש במכונת לב־ריאה, ואילו Cho ועמיתיו לא מצאו למעשה יתרון המודינמי או יתרון מבחינת השימוש בווזופרסורים. יש להתייחס למניעה במטופלים כירורגיים נבחרים ולטיפול הצלה בווזופלגיה שכבר התפתחה כאל טענות נפרדות, המבוססות על ראיות נפרדות.

הלם ספטי

הלם ספטי משלב זיהום עם כשל במחזור הדם הנמשך לאחר מתן נוזלים, ולכן נוראדרנלין הוא עמוד התווך של הטיפול, והניסויים בוחנים אם מתילן כחול מקצר את החשיפה לקטכולאמינים. המגמה עקבית יותר מאשר בניתוחים, אך עדיין אינה אחידה, והיא נוגעת להפחתת הצורך בווזופרסורים ולא להישרדות.

הניסוי המודרני הגדול ביותר הוא המחקר האקראי של Ibarra-Estrada ועמיתיו משנת 2023 על מתילן כחול כטיפול משלים מוקדם, שבו 91 מבוגרים שנכללו בניתוח הנתונים קיבלו עירוי של שש שעות מדי יום, בשלוש מנות, או פלצבו תואם, נוסף על נוראדרנלין, הידרוקורטיזון ווזופרסין לפי הצורך. חציון הזמן עד להפסקת הווזופרסורים היה 69 שעות לעומת 94 שעות, בעוד שהתמותה ומשך ההנשמה היו דומים. ניסויים מוקדמים יותר היו קטנים יותר: מחקר החלוץ של Kirov ועמיתיו ב־20 מטופלים הראה הפחתות גדולות בקטכולאמינים בעקבות מנת בולוס של 2 mg/kg ולאחריה עירויים במינונים עולים, ו־Memis ועמיתיו מצאו לחץ עורקי ממוצע גבוה יותר לאחר העירוי (85 לעומת 74 mmHg), ללא מדד תוצאה של הפחתת הצורך בווזופרסורים. מנגד, ניסוי מבוקר פלצבו של Dong ועמיתיו ב־72 מטופלים לא מצא יתרון משמעותי מבחינת נוראדרנלין או לחץ הדם, ובהשוואה אחת נמצא שווזופרסין עדיף על מתילן כחול כווזופרסור שני לאחר 12 ו־24 שעות. מחקר לקביעת מינון של Juffermans ועמיתיו הראה שלחץ הדם והתנגודת עלו עם המינון, לצד חשש לפגיעה בזילוח לאיברי הבטן במינון של 7 mg/kg.

טבלת הניסויים

IV פירושו תוך־ורידי. NE פירושו נוראדרנלין. MAP פירושו לחץ עורקי ממוצע. SVR פירושו תנגודת וסקולרית מערכתית. כל שורה מתארת חשיפה במסגרת מחקר, ולא המלצה לטיפול.

האם משהו מכל זה מצביע על פחות מקרי מוות?

ניתוחים מאוגמים הציגו תוצאות חיוביות יותר מהניסויים הבודדים, אך האומדנים החיוביים נחלשים בבחינה מעמיקה. סינתזה משנת 2024 של שישה ניסויים בהלם ספטי מצאה יחס סיכונים של 0.66 לתמותה בטווח הקצר, אך ההשפעה איבדה את מובהקותה לאחר שהוצאו ניסויים בעלי סיכון גבוה להטיה. הסינתזה העדכנית ביותר, שכללה רק ניסויים אקראיים מבוקרים (RCT), ובה תשעה ניסויים ו־535 מטופלים, מצאה יחס סיכויים של 0.73 לתמותה בתוך 28 עד 30 ימים, עם רווח סמך של 0.40 עד 1.36 — תוצאה שאינה מובהקת. הניתוח הרציף של הניסויים העריך שיידרשו 1,773 מטופלים, לעומת כמה מאות המטופלים הזמינים. הסיכום המדויק הוא שתועלת מבחינת הישרדות טרם הוכחה, ולא שהיא הופרכה.

הערות בטיחות מהראיות שנאספו בבתי חולים

ההשפעות השכיחות בניסויים היו שתן כחול או ירוק ושינוי בצבע העור, לצד עלייה מתונה במתהמוגלובין. הסיכונים החמורים עולים מהמידע על התכשיר התוך־ורידי המאושר, ולא ממספרי האירועים בניסויים: תסמונת סרוטונין בשילוב עם תרופות סרוטונרגיות או אופיואידים, התוויית נגד בחסר ב־G6PD בשל סיכון להמוליזה, קריאות נמוכות באופן כוזב במד סטורציה במהלך העירוי וזמן קצר לאחריו, ויתר לחץ דם כתגובה שלילית שדווחה. כמה מהניסויים המודרניים לא כללו מטופלים עם חסר ב־G6PD או עם חשיפה לאחרונה לתרופות סרוטונרגיות, ולכן טבלאות הבטיחות שלהם, שבהן לא נרשמו בעיות משמעותיות, אינן מודדות את הסיכון בקבוצות אלה. יש לקרוא ראיות אלה גם לצד הסקירה הרחבה של השימושים הקליניים והערכת הבטיחות; קוראים שאינם מכירים את עקרונות תכנון הניסויים יכולים להתחיל במדריך לקריאת מחקרים על מתילן כחול.

ייתכן שווזופלגיה והלם ספטי יצדיקו בעתיד סקירות עומק נפרדות אם הראיות יתרחבו, אך הספרות הנוכחית מתאימה לסקירה אחת בתחום הטיפול הנמרץ: השפעה ממשית של כיווץ כלי דם והפחתת הצורך בווזופרסורים, הברורה ביותר בווזופלגיה שכבר התפתחה ובהלם ספטי בשלב מוקדם, ללא תועלת מוכחת בהישרדות ועם מגבלות בטיחות שמוציאות כמה קבוצות מטופלים מכלל התאמה. מי שמתמודד עם מצבים אלה כבר נמצא בטיפול נמרץ, והשימוש במתילן כחול בהקשר זה הוא החלטה של הצוות המטפל ביחידה לטיפול נמרץ, ולא טיפול ביתי שניתן להסיק עליו מעירויים בבית חולים.